葛冰景 肖鐵剛 周 薏 王雁翔 傅志泉 闕任燁

（上海中醫(yī)藥大學附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海200082）

肝硬化作為一種全球性常見疾病，常常是多種慢性肝臟疾病的共同結(jié)局，被視為人類健康的主要“殺手”。目前認為，肝硬化代償期的患者若能接受及時有效規(guī)范的治療措施，尚有發(fā)生逆轉(zhuǎn)的可能性。一旦進入失代償期，則可能會發(fā)生消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等嚴重并發(fā)癥，甚至可發(fā)展為肝癌，嚴重危害患者的生命安全[1-2]。因此，如何能夠在肝硬化早期進行有效干預，是治療肝硬化患者和改善其預后的一個重要問題。目前臨床上抗病毒治療仍是乙肝后肝硬化的主要治療方案。中醫(yī)臨床實踐發(fā)現(xiàn)肝郁脾虛證型在乙肝后肝硬化代償期患者中較為多見，而針對這一時期進行有效的規(guī)范化治療能夠取得較好的效果。逍遙散是中醫(yī)學“疏肝健脾”的經(jīng)典名方，由四逆散及當歸芍藥散化裁而成，在臨床上常用于慢性肝病的治療。近年來，筆者采用逍遙散配合常規(guī)西藥治療乙肝后肝硬化代償期患者30例，療效較好，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本研究所有病例均來源于2018年1月至2019年12月就診于我院脾胃病科病房或門診的患者，共72例，通過SPSS 23.0統(tǒng)計軟件采用隨機數(shù)字表法按照1∶1原則隨機分為2組。治療組36例，因失訪脫落6例，實際納入30例：男22例，女8例；年齡24～68歲，平均年齡（43.0±11.9）歲；平均病程（14.5±3.4）個月；病情分級均屬Child-Pugh A級。對照組36例，失訪脫落3例，實際納入33例：男22例，女11例；年 齡26～65歲，平 均 年 齡（42.9±11.5）歲；平均病程（13.8±4.1）個月；病情分級均屬Child-Pugh A級。2組患者一般資料比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照2015年中華醫(yī)學會感染病學分會、肝病學分會聯(lián)合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）》[3]中符合乙型肝炎肝硬化診斷標準并且病毒呈活動性復制患者。（1）符合乙肝后肝硬化診斷：符合慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果，肝組織學表現(xiàn)為彌漫性纖維化及假小葉形成；（2）符合代償期肝硬化診斷：一般屬Child-Pugh A級；可有食欲不振，腹水，乏力，惡心，腹瀉，厭油膩，腹脹，肝脾輕度腫大，血管痣，肝區(qū)不適；無食管胃底靜脈曲張出血、腹水和肝性腦病等并發(fā)癥。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 參照1997年版《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]及2011年版《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識》[5]制定肝郁脾虛證診斷標準。主癥：脅肋脹痛、腹脹、食少納呆、便溏不爽。次癥：情緒抑郁或急躁易怒，善太息，腸鳴矢氣，腹痛即泄或泄后痛減，舌苔白膩，脈弦或細。具備主癥3項（脅肋脹痛必備），或主癥2項（脅肋脹痛必備）+次癥2項，即可診斷。

1.3 納入標準 （1）符合西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)證候診斷標準；（2）年齡18～65歲之間，男女不限；（3）HBV DNA>10^4copies/mL；（4）谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶<10倍正常上限，總膽紅素<2倍正常上限；⑸自愿參加病例觀察，依從性好，能夠配合治療并能按時復診的患者。

1.4 排除標準 （1）其他原因所致的肝硬化；（2）合并深度肝昏迷、重型肝炎、原發(fā)性肝癌和其他惡性腫瘤者；（3）并發(fā)肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎，感染或上消化道出血的肝硬化失代償期；（4）合并心、肺、腎、內(nèi)分泌、血液代謝等嚴重原發(fā)病及精神病患者；（5）孕婦、哺乳期婦女或應用雌激素者；（6）過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者；（7）不符合納入標準，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效，或數(shù)據(jù)不全等影響療效或安全性判斷者。

2 治療方法

2.1 對照組 給予口服恩替卡韋分散片（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：0.5 mg×28粒，批號：H20100019），每日1次，每次1片，空腹服用。

2.2 治療組 在對照組基礎上加服中藥逍遙散。藥物組成：柴胡15 g，當歸15 g，白芍15 g，白術15 g，茯苓15 g，生姜15 g，薄荷6 g，炙甘草6 g。每日1劑，水煎取300 mL，分早晚2次口服，每次150 mL。

注意事項：在入組后，若患者發(fā)生肝功能指標值超過正常值上限2倍或以上的情況，可給保肝降酶等對癥治療。如病情進一步發(fā)展，出現(xiàn)肝硬化失代償期的任意一種并發(fā)癥則立即退出本次試驗，并及時給予處理。

2組患者觀察周期皆為6個月，療程結(jié)束后，凡是不符合停止抗病毒治療指征的患者仍使用原方案繼續(xù)進行抗病毒治療，停藥標準則按《慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）》[3]中的要求執(zhí)行。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 中醫(yī)證候積分 脅肋脹痛、納差、腹脹、便溏不爽、惡心嘔吐等主癥按無、輕、中、重分別計為0、2、4、6分；煩躁抑郁、倦怠乏力、多思多慮、因郁加重、善太息等次癥按無、輕、中、重分別計為0、1、2、3分。主癥、次癥積分之和即為中醫(yī)證候總積分，2組分別于治療前、后各記錄1次，并比較積分改善情況。

3.1.2 肝功能指標 分別于治療前后對2組患者行肝功能指標[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）]檢測，評估其指標改善情況。

3.1.3 病毒病原學指標 分別于治療前后檢測2組患者乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）水平及乙肝病毒表面抗原（HBsAg）、乙肝病毒e抗原（HBeAg）陰轉(zhuǎn)率情況。

3.1.4 安全指標及不良事件 檢測2組患者治療前及治療后血、尿、糞常規(guī)，腎功能和心電圖情況，同時觀察不良事件發(fā)生率及嚴重程度。

3.2 療效評定標準

3.2.1 中醫(yī)證候療效評定標準 參考文獻[6]制定：先采用尼莫地平法計算療效指數(shù)，然后依據(jù)療效指數(shù)改善率計算中醫(yī)證候療效。臨床痊愈：療效指數(shù)≥95%；顯效：70%≤療效指數(shù)<95%；有效：30%≤療效指數(shù)<70%；無效：療效指數(shù)<30%。附：療效指數(shù)＝（治療前總積分—治療后總積分）/治療前總積分×100%。

3.2.2 病毒免疫學水平療效評定標準 顯效：治療前HBV-DNA載量>1 000 copies/mL，治療后HBVDNA檢測不到或<1 000 copies/mL；有效：治療前后HBV-DNA載量均>1 000 copies/mL，但治療后病毒載量較治療前下降水平≥2log10 copies/mL；無效：治療前后HBV-DNA載量均>1 000copies/mL，治療后HBV-DNA下降幅度<2log10 copies/mL。其中HBsAg、HBeAg均以是否轉(zhuǎn)陰為判斷治療是否有效的標準。

3.3 統(tǒng)計學方法 本研究所有數(shù)據(jù)采用SPSS 24.0軟件包進行統(tǒng)計分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗或秩和檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，等級資料采用Mann-Whitney U檢驗，以P<0.05為有顯著性差異。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組中醫(yī)證候療效比較 治療組30例，臨床痊愈5例，顯效14例，有效10例，無效1例，總有效率96.67%；對照組33例，臨床痊愈2例，顯效10例，有效14例，無效7例，總有效率78.79%。2組總有效率比較具有顯著性差異（P<0.05），治療組中醫(yī)證候療效顯著優(yōu)于對照組。

3.4.2 2組中醫(yī)證候積分比較 經(jīng)秩和檢驗，2組治療前各中醫(yī)證候積分（主癥和次癥）之間均無統(tǒng)計學差異（P>0.05）；2組治療前中醫(yī)證候總積分無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。2組治療后各證候積分較前均有所好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。各項中醫(yī)證候積分比較結(jié)果提示在改善煩躁抑郁、倦怠乏力、多思多慮、善太息方面，治療組療效優(yōu)于對照組（P<0.05），而在改善其余各證候方面，2組無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。詳見表1。

表1 治療組與對照組治療后中醫(yī)證候積分比較 單位：分

3.4.3 2組肝功能指標比較 因患者治療前后ALT、AST、ALP、γ-GT各項指標無法同時滿足正態(tài)性和方差齊性，故采用非參數(shù)檢驗，結(jié)果提示2組患者治療前ALT、AST、ALP、γ-GT均無統(tǒng)計學差異（P>0.05），具有可比性。2組患者治療后ALT、AST、ALP、γ-GT均較前明顯下降（P<0.05）。2組間比較提示治療后肝功能無顯著性差異。詳見表2。

表2 治療組與對照組肝功能指標比較 單位：U/L

3.4.4 2組病毒免疫學水平療效比較 治療組30例，顯效9例，有效6例，無效15例，總有效率50.0%；對照組33例，顯效12例，有效5例，無效16例，總有效率51.5%。2組總有效率比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05），說明2組病毒免疫學水平療效均等。

3.4.5 2組乙肝五項比較 根據(jù)乙肝五項評價標準，治療后2組患者均無HBsAg陰轉(zhuǎn)。治療組HBeAg陽性總例數(shù)24人，其中陰轉(zhuǎn)12人，HBeAg陰轉(zhuǎn)有效率50.00%；對照組HBeAg陽性總例數(shù)30人，其中陰轉(zhuǎn)13人，HBeAg陰轉(zhuǎn)有效率43.33%。2組HBeAg陰轉(zhuǎn)率比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05），說明2組患者HBeAg陰轉(zhuǎn)療效均等。

3.5 安全性評價 2組患者治療前后血、尿、糞三大常規(guī)，肌酐，尿素氮水平檢測均無統(tǒng)計學差異，且無明顯不良反應發(fā)生。

4 討論

在我國，以乙型病毒性肝炎為主的病毒性肝炎是引起肝硬化最常見的病因，嚴重影響著人類的健康。乙肝病毒（HBV）感染后疾病進展一般經(jīng)過以下幾個階段：急性HBV感染—慢性HBV感染—慢性乙型肝炎（CHB）—肝硬化。在肝硬化階段，一部分患者發(fā)展為肝細胞癌，一部分則出現(xiàn)肝衰竭。因此，在肝硬化代償期甚至更早時即采取積極有效的干預措施，對延緩病情進展或提高患者生活質(zhì)量及生存率具有極其重要的作用。目前，抗病毒治療仍然是治療慢性乙型肝炎及乙肝后肝硬化的關鍵措施。近年國際指南中治療乙肝后肝硬化的一線治療均推薦使用核苷酸類似物劑（NUCs），長期使用NUCs治療可改善肝硬化患者的纖維化程度及肝功能[7]，從而阻斷病情進展，減少乙肝后肝硬化患者的肝癌（HCC）發(fā)生率。恩替卡韋（Entecavir，ETV）為鳥嘌呤核苷類似物，其結(jié)構為環(huán)氧羥碳脫氧鳥苷，主要作用機理是通過抑制HBV-DNA聚合酶，從而能夠抑制前基因RNA逆轉(zhuǎn)錄起到抗病毒效應，是目前我國治療乙肝后肝硬化重要的抗病毒藥物，其臨床應用亦較為廣泛[8]。

中醫(yī)學并無肝硬化這一病名，依據(jù)本病臨床表現(xiàn)，可將肝硬化代償期歸屬于“脅痛”“積聚”范疇。肝司疏泄，主藏血，各種致病因素侵襲肝臟，引起肝臟疏泄職能不利，進而氣行不暢，血運受阻，久之則氣滯血瘀，不通則痛，不榮亦痛，故見脅肋疼痛。若肝氣橫逆乘脾，致使脾運失健，則水濕內(nèi)停，土壅木郁，肝脾皆病。病延日久，牽連及腎，因腎主水，若腎病則開闔不利，水濕停聚，加劇脹滿等臨床表現(xiàn)。肝硬化發(fā)病早期病位常常在肝，隨著病情的不斷惡化與進展，最終使脾腎受累。其病理因素一般為氣滯、血瘀、水濕，且三者往往互為因果，相互為病，致使病機錯綜復雜，因此肝硬化一旦到晚期則殊難治療，預后較差。綜上所述，臨床上肝郁脾虛證在乙肝后肝硬化代償期較為多見，而針對這一時期進行有效的規(guī)范化治療多能取得較好效果。逍遙散出自宋代太醫(yī)局編著的《太平惠民和劑局方》，是中醫(yī)學“疏肝健脾”之經(jīng)典名方，由四逆散及當歸芍藥散化裁而成，使肝郁可舒、脾虛可復、血虛可養(yǎng)、血脈可充、神明可安，同奏疏肝解郁、健脾和營之效。故可用于治療肝郁脾虛型乙肝后肝硬化代償期，且臨床效果確切。

本研究通過臨床隨機對照的方法初步驗證了逍遙散聯(lián)合恩替卡韋對肝郁脾虛型乙肝后肝硬化代償期患者的臨床有效性和安全性。研究結(jié)果顯示，逍遙散可顯著改善患者煩躁抑郁、倦怠乏力、多思多慮、善太息等中醫(yī)臨床癥狀，且可顯著提高中醫(yī)證候療效，說明在恩替卡韋抗病毒治療基礎上，加用中藥逍遙散能夠更好地改善患者的臨床癥狀及生活質(zhì)量。此外，2組患者在改善肝功能、乙肝五項、HBV-DNA水平等方面效果均等而無統(tǒng)計學差異，其原因可能與以下幾方面有關：首先，乙肝后肝硬化病程較長，且需長期甚至終身服用抗病毒藥物，而本次臨床試驗觀察周期為6個月相對較短；其次，中藥干預多是通過整體途徑調(diào)整患者體內(nèi)陰陽平衡，其起效周期相對較長；再次，本次研究納入的患者中多數(shù)經(jīng)治療后指標恢復或基本接近正常，也可能導致2組患者無統(tǒng)計學差異。

綜上所述，逍遙散作為臨床上疏肝健脾的代表方劑，聯(lián)合恩替卡韋治療肝郁脾虛型乙肝后肝硬化代償期具有較好的療效，值得臨床推廣應用。下一步研究可著眼于逍遙散治療肝硬化的可能作用機制，如對鐵代謝平衡的調(diào)節(jié)及其調(diào)控途徑的基礎實驗并進行功效拆方研究等，為研究逍遙散的藥理作用及組方原理提供新思路。