查劍，曹芳芳，易招師，李小燕，陳輝，孫小蘭，虞雄鷹，吳華平，陳勇，鐘建民

（江西省兒童醫(yī)院神經(jīng)內科，南昌330006）

兒童藥物難治性癲癇（refractory epilepsy，RE）是指規(guī)范應用兩種可耐受的抗癲癇藥物,經(jīng)足療程及劑量的單藥或聯(lián)合治療仍有發(fā)作的兒童癲癇，盡管新抗癲癇藥物不斷運用于臨床,仍有30%左右的癲癇不能得到控制,許多難治性癲癇患兒伴有認知功能遲滯或倒退[1]。 基于此,生酮飲食（ketogenic diet，KD）作為一種飲食療法逐漸被重視及推廣，研究表明其是一種有效的、不良反應輕微的、且能改善患兒認知功能的療法[2,3]。 我們團隊已在2013 年開始嘗試KD 療法的運用，有豐富的臨床經(jīng)驗[4]。本研究旨進一步評價KD 添加治療RE 的療效、保留率及安全性， 評價KD 對患兒認知功能的影響，為KD 在RE 臨床治療領域的推廣提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2016 年1 月-2019 年12 月在江西省兒童醫(yī)院神經(jīng)內科進行KD 治療的112 例RE 患兒，本研究經(jīng)江西省兒童醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 病例選擇 入組標準： ⑴確診為RE 的患兒（符合國際抗癲癇聯(lián)盟2010 年的診斷標準[1]）;⑵年齡≥3 月；⑶入組前未接受KD 治療；4)家屬同意進行KD 并簽署知情同意書。 排除標準：⑴患有嚴重消化、心血管、呼吸、肝臟、泌尿系統(tǒng)或代謝性疾病，不適合KD 者；⑵先天性免疫缺陷病者；⑶有外科手術治療指征者；退出標準： ⑴患者家屬要求終止治療者；⑵醫(yī)生及治療專家組認為患兒不適合繼續(xù)堅持治療者； ⑶中途添加其他抗癲癇治療方案者。

1.3 方法 采用深圳捷利康生物科技有限公司生產(chǎn)的生酮系列產(chǎn)品并結合配餐進行KD 治療。⑴入院后完善三大常規(guī)、肝腎功能、電解質、血脂等相關實驗室檢查及心電圖、 消化道和泌尿系統(tǒng)彩超、腦電圖、智力測試（年齡＜6 歲者完善Gesell 發(fā)育商，年齡≥6 歲者完善韋氏智力測試）等；⑵在原治療方案不變的情況下給予禁食， 監(jiān)測生命體征及血酮、血糖（q8h）；血酮值大于2.0mmol/L 或不能耐受餓或禁食24h 以上者，開始給予生酮飲食（若血糖值低于2.4mmol/L 或有低血糖反應者， 給予服用30ml 橙汁。 部分拒食患兒，加用生酮食品或配餐）；密切監(jiān)測生命體征，并記錄治療日記（血糖、血酮值，癲癇發(fā)作的形式和次數(shù)、不良反應），治療7d 左右出院；⑶定期復查血常規(guī)、肝腎功能、血脂等。 記錄生酮飲食治療前后的癲癇發(fā)作頻率和不良反應發(fā)生；⑷治療6 個月時復查智力測試；⑸6 個月內不調整其他抗癲癇方案。

1.4 隨訪指標 以KD 開始前1-2 個月患兒癲癇發(fā)作的形式及平均頻率作為每月發(fā)作的基數(shù)。⑴隨訪記錄KD 治療后第1、3、6 個月的發(fā)作頻率，與治療前情況進行比較，確定療效等級；⑵統(tǒng)計KD 治療1、3、6 個月的保留率，保留率的計算方法為各個時間點仍堅持KD 的人數(shù)占總病例數(shù)的百分比；⑶監(jiān)測KD 治療的不良反應；⑷記錄患兒終止KD 的時間并分析原因； ⑸記錄治療6 個月時的智力測試結果。

1.5 療效評價 參照Engel 分級：Ⅰ級：無發(fā)作；Ⅱ級：治療后癲癇發(fā)作減少≥90%同時＜100%；Ⅲ級：治療后癲癇發(fā)作≥50%同時＜90%；Ⅳ級：治療后癲癇發(fā)作減少＜50%或發(fā)作增加；治療后發(fā)作達到Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級療效者為有效，Ⅳ級為無效。

1.6 統(tǒng)計學分析 本研究數(shù)據(jù)應用SPSS20.0 軟件進行統(tǒng)計分析；本試驗中的數(shù)值變量以均數(shù)、標準差、最小值、最大值和構成比來表示；療效的評價運用采用配對卡方檢驗，并給出相應的P 值；發(fā)育商前后比較采用配對t 檢驗， 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 112 例難治性癲癇患兒，其中男72例，占64.3%，女40 例，占35.7%；起病年齡1d-8歲3 個月，平均年齡(17.02±20.58)個月；入組年齡4月-13 歲4 個月，平均年齡(44.90±38.25)個月；癥狀性70 例，占62.5%，隱源性42 例，占37.5%；生酮飲食前用藥種類2-5 種，平均為2.75±0.76；按癲癇類型分類:嬰兒痙攣（infantile spasms，IS）51 例，占45.5%，Dravet 綜合征（Dravet syndrome，DS）11 例，占9.8%，Lennox-Gastaut 綜合征 （Lennox-Gastaut syndrome，LGS）10 例，占8.9%，癲癇伴肌陣攣-失張力發(fā)作（epilepsy with myoclonic-atonic seizures，EMAS）5 例，占4.5%，未明確綜合征35 例，占31.3%。

2.2 保留率 治療1 個月時有3 例患兒退出，保留率為97.3%（109/112 例）；治療3 個月時有12 例退出，保留率為89.3%（100/112 例）；治療6 個月時共有36 例退出，保留率為67.9%（76/112 例）。各癲癇類型各時間節(jié)點的保留率詳見表1； 治療6 個月時，各癲癇類型間保留率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 36 例退出的患兒中有24 例因KD 治療效果為達到家屬預期退出，占66.7%（24/36 例）；9 例因家長無法配合退出； 占25.0%（9/36 例）；2 例患兒因營養(yǎng)狀況差，出現(xiàn)反復感染退出，占5.6%（2/36例）；1 例因經(jīng)濟條件差退出，占2.8%（1/36 例）。

表1 各個癲癇類型各時間節(jié)點的保留率[例（%）]

2.3 療效 治療1 個月時有109 例患兒仍堅持KD治療， 達到無發(fā)作的有17 例， 占15.6%（17/109例），有效的72 例，占66.1%（72/109 例）；3 個月時有100 例患兒堅持KD 治療且未有添加其他治療方案，無發(fā)作的22 例，占22.0%（22/100 例），有效的64 例， 占64.0%（64/100 例），6 個月時有76 例患兒堅持KD 且未添加其他治療方案，達到無發(fā)作者有29 例，占38.2%（29/76 例），有效的為63 例，占82.9%（63/76 例）。以癲癇類型分類評價療效，各組的有效率、無發(fā)作率詳見表2。

2.4 認知功能 總共有76 例患兒完成了6 個月的治療并且完善Gesell 發(fā)育商（DQ）或韋氏智力測試（IQ），其中年齡＜6 歲的有58 例，治療后DQ 為(57.62±10.79)，高于治療前的(55.38±12.09)，差異有統(tǒng)計學意義 （t=2.23，P=0.011）； 年齡≥6 歲的有18例，治療前的IQ 為(57.44±10.79)，也高于治療前的(52.44±12.72), 差異有統(tǒng)計學意義 （t=3.82，P=0.001）。

表2 各癲癇類型各個時間節(jié)點的療效[例（%）]

2.5 不良反應 本研究發(fā)現(xiàn)胃腸功能紊亂是KD 最常見的不良反應，其中嘔吐23 例（20.5%）、腹瀉17例（15.2%）、便秘12 例（10.7%），經(jīng)調整飲食方案，癥狀逐漸緩解；厭食25 例（22.3%），經(jīng)加用配餐飲食后改善；8 例(7.14%)患兒出現(xiàn)肺部感染，經(jīng)相應抗感染治療癥狀消失；3 例(2.7%)嗜睡患兒經(jīng)2 周左右逐漸適應；2 例(1.8%)有尿液結晶，經(jīng)增加飲水量和枸櫞酸鉀的劑量，2 個月后復查結晶消失；2例(1.8%)患兒因體質差反復感染而給予終止KD。

3 討論

KD 是一種高比例脂肪，適量蛋白質，低碳水化合物飲食，自1921 年開始運用與RE 的治療，目前有百年歷史，我國于2004 年引入后，目前已有越來越多的醫(yī)療單位開展KD 療法[5]。 我們團隊在2013 年開始KD 治療的初期觀察，但病例數(shù)少。 本研究擬在進一步評價KD 治療RE 的保留率、療效、不良反應及對患兒認識功能的影響。

保留率方面，KD 剛開始引入國內時， 其保留率不高， 納入299 例RE 的多中心研究中，3、6 個月的保留率分別為65.9%、44.8%[6]。 隨著KD 的推廣，家長們對其認識的加深，依從性也逐漸增加。2019 年王靜等運用KD 治療31 例RE 患兒3、6 個月的保留率分別為87.1%、71.0%[7]； 一薈萃分析總結國內10 余年來KD 治療RE 的文獻， 納入331例 患 兒，KD 治 療1、3、6 個 月 的 保 留 率 分 別 為93%、80%、70%[8]；我們的研究KD 治療1 個月時保留率為97.3%；治療3 月時保留率為89.3%，治療6個月時保留率為67.9%。 與國內報道相比，治療1、3 個月稍高于既往研究，可能與1)目前家屬對KD的認識逐漸加深;2)我們團隊以開展KD 多年，有較為豐富的臨床經(jīng)驗有關[4,9]。治療6 個月時保留率較3 個月時下降明顯，稍低于既往研究，分析與我們研究的退出標準相關，治療6 個月內即使仍在KD治療若添加其他抗癲癇方案者均給予退組， 不納入保留率計算； 研究發(fā)現(xiàn)有相當部分病例雖治療有效但因未達預期加用了其他抗癲癇治療方案。若按各癲癇類型分析，治療6 個月時IS 保留率62.7%，DS 保留率81.8%，LGS 保留率60.0%，EMAS保留率80.0%，未明確的保留率71.4%；DS 及LGS的保留率偏高， 但各種癲癇類型間的保留率無明顯統(tǒng)計學差異（P＞0.05），可能與DS、LGS 的入組病例數(shù)少相關。 進一步分析病例退出的原因，主要是因療效不佳，占66.7%。 也與既往報道相似[7]。

療效方面， 一項納入了19 個研究中心1084例患兒的Meta 分析，KD 治療6 個月時，約60%的患兒發(fā)作頻率減少了50%以上[10]。 Martin 等[11]和Kossoff 等[12]的研究也得到相似結論。國內的薈萃分析提示1 個月時的有效率為57%，3 個月時的有效率為68%，6 個月時的有效率為76%， 提示有效率有逐漸提高趨勢[5]。 我們的研究在治療1、3、6 月的有效率分別為66.1%（72/109 例）、64.0%（64/100例）、82.9%（63/76 例）， 治療1、6 個月時的有效率高于既往研究； 可能與目前KD 方案更為成熟、家屬接受程度提高、IS 占的比重較大有關；治療3 個月時的有效率稍降低， 考慮與我們研究的退出標準相關 （部分患兒在治療3 個月內雖有效但未達家屬預期， 已嘗試在外院或自行添加其他抗癲癇方案而成為退出病例）。我們研究中的無發(fā)作率1、3、6 個 月 時 分 別 為15.6%（17/109 例）、22.0%（22/100 例）、38.2%（29/76 例），隨著時間延長而逐漸增高，與既往的報道相似[6-9]，提示KD 治療RS 達到無發(fā)作是需一定過程的，隨著治療時間延長，堅持生酮飲食的患兒獲益更大， 有效率與無發(fā)作率均增高。 按各癲癇類型分析，治療6 個月時，IS 的有效率為87.5%，無發(fā)作率為46.9%；DS 的有效率為88.9%， 無發(fā)作率為44.4%；LGS 的有效率為83.3%，無發(fā)作率為16.7%；EMAS 的有效率為50.0%,無發(fā)作率為25.0%； 未明確的有效率為80.0%，無發(fā)作率為32.0%。 IS 的有效率、無發(fā)作率與既往研究相似[13]，但本研究DS、LGS、EMAS 病例數(shù)少，需進一步擴大樣本量研究。

如何提高患兒的認知功能也是RE 患兒治療中不可忽視的重任。有研究發(fā)現(xiàn)長期接受KD 治療的患兒，隨著癲癇發(fā)作的減少，患兒生活質量有明顯改善，反應靈敏度有一定程度的提高，并愿意與父母積極的交流溝通[11-13]。 國內朱登鈉等也有類似報道[14,15]。本研究總共有76 例患兒完成了6 個月的治療并且完善Gesell 發(fā)育商（DQ）或韋氏智力測試（IQ），其中年齡＜6 歲的有58 例，治療后DQ 為(57.62±10.79)，明顯高于治療前的(55.38±12.09)，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.011）；年齡≥6 歲的有18 例，治療前的IQ 為(57.44±10.79)，也高于治療前的(52.44±12.72)；差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001），提示我們KD 治療后患兒發(fā)作減少， 對認知功能的影響減少，隨著年齡的增長，認知功能有逐漸追趕趨勢。

不良反應方面，胃腸道功能紊亂是KD 早期最常見的不良反應，與既往報道相似[8]，經(jīng)過調整飲食方案等，均可緩解。 厭食者，經(jīng)過加用配餐飲食可好轉。 肺部感染、尿液結晶經(jīng)過相應的處理也可緩解，嗜睡患兒一般能夠逐漸適應，僅2 例體質差患兒出現(xiàn)反復感染，給予停用KD。 提示我們生酮飲食不良反應輕微。

綜上所述，KD 治療兒童RE 有效，不良反應輕微，且能提高患兒的認知功能，可在臨床推廣。