張文圣，鄧新喜，盧依剛，李勛鋼，萬濱，張卓，楊洋，陶韜，曾加

（南昌大學(xué)附屬九江醫(yī)院，九江市第一人民醫(yī)院，泌尿外科，九江332000）

皮質(zhì)醇增多癥是指組織長期受到循環(huán)中異常增高的糖皮質(zhì)激素作用所導(dǎo)致的一種臨床綜合征， 分為促腎上腺皮質(zhì)激素 （ACTH） 依賴性和ACTH 非依賴性，前者占80%-85%，其中80%是垂體瘤，20%是異位ACTH 綜合征。 ACTH 非依賴性皮質(zhì)醇增多癥占15%-20%，主要是腎上腺皮質(zhì)腺瘤和腎上腺皮質(zhì)癌[1]。 皮質(zhì)醇增多癥患者典型臨床表現(xiàn)[2]包括滿月臉、水牛背、向心性肥胖、痤瘡、皮膚紫紋、多毛、肌肉無力、月經(jīng)不凋、骨質(zhì)疏松和葡萄糖耐量減低等。 而對于原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)醇增多癥（PAHC）患者來說，盡管不一定都表現(xiàn)有典型癥狀， 但是長期少量自主分泌的糖皮質(zhì)激素仍然會導(dǎo)致一些合并癥的存在[3]，包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、胰島素抵抗等代謝性疾病，這些沒有典型庫欣綜合征臨床表現(xiàn)的稱為亞臨床庫欣綜合征（SCS）。 而對于腹腔鏡手術(shù)治療腎上腺腺瘤早已經(jīng)成為治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”[4]。

長期過量的糖皮質(zhì)激素的作用下， 心血管事件和腎功能紊亂發(fā)病率明顯升高，是正常人的2-4倍[5]。 有研究發(fā)現(xiàn)治療皮質(zhì)醇增多癥后對其并發(fā)癥具有一定的改善作用[6]。 但是到目前為止，對于分泌皮質(zhì)醇的腎上腺腺瘤術(shù)后改善腎功能的研究非常少見[7]。 本研究旨在觀察腎上腺腺瘤型皮質(zhì)醇增多癥術(shù)后腎功能的改善情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院自2017 年3 月至2019年3 月診斷為單側(cè)腎上腺腺瘤，且皮質(zhì)醇分泌增多的患者56 例。 腎上腺腺瘤型皮質(zhì)醇增多癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：⑴伴或不伴有典型的Cushing，s 綜合征的臨床表現(xiàn)的患者，如向心性肥胖、滿月臉、紫紋、高血壓、糖尿病、高血脂等表現(xiàn)。⑵血皮質(zhì)醇及24h 尿皮質(zhì)醇均升高。 血皮質(zhì)醇正常晝夜分泌節(jié)律均消失，大、小劑量地塞米松（正規(guī)法、過夜法）抑制試驗(yàn)均不能被抑制。⑶B 超提示腎上腺圓形或橢圓形腫塊[9]。 CT 平掃+增強(qiáng)提示：腎上腺腺瘤可能[10]。 本實(shí)驗(yàn)獲本院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴診斷符合腎上腺腺瘤型皮質(zhì)醇增多癥。 ⑵隨訪時(shí)間達(dá)12 個(gè)月且隨訪內(nèi)容均完善。⑶無嚴(yán)重并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并醛固酮增多癥的患者；⑵存在嚴(yán)重腎功能不全；3⑶雙側(cè)腎上腺腺瘤； ⑷術(shù)前合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病。

1.3 方法 所有入組患者記錄患者年齡、 性別、腫瘤大小、腫瘤左右側(cè)、身高、體重、是否合并高血壓、糖尿病、 高脂血癥、 既往口服藥物等臨床基本數(shù)據(jù)。 入院后完善血皮質(zhì)醇檢測（8:00 和24:00）、24h尿皮質(zhì)醇檢測（2d 取平均值）、ACTH 檢測、小劑量地塞米松實(shí)驗(yàn)（1mg 地塞米松）、大劑量地塞米松實(shí)驗(yàn)（8mg 地塞米松）、腎上腺彩超、腎上腺CT 平掃+增強(qiáng)等檢查。 監(jiān)測血壓、血糖變化，明確重要臟器功能， 均由高年資副主任醫(yī)師順利完成腹腔鏡下腎上腺腫瘤切除術(shù)。于術(shù)后1 個(gè)月、6 個(gè)月及12 個(gè)月分別隨訪腎功能， 其中腎功能檢測項(xiàng)目包括血清中肌酐（sCr）、尿素氮（BUN）、β2 微球蛋白（β2-MG）、胱抑素C（CysC）、tGFR、尿比重、尿蛋白、尿糖。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，定量資料用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布且方差齊者， 組間比較采用配對t 檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布者采用秩和檢驗(yàn)； 定性資料采用百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。 當(dāng)P＜0.05 時(shí)，認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

收集56 例病例，其中5 例隨訪丟失，3 例存在嚴(yán)重腎功能異常。 本研究最終納入48 例病例，男13 例，女35 例，平均年齡(56.08±10.06)歲（范圍36-72 歲），腫瘤大小平均約(3.03±0.98)cm（范圍1.0-4.3cm），身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）平均為(24.87±5.96)kg/m2，腫瘤左右側(cè)占比為32:16，合并有高血壓病、糖尿病及高脂血癥的病例數(shù)分別占比35/48，30/48，36/48（見表1）。 術(shù)后病理均提示為腎上腺皮質(zhì)腺瘤。 術(shù)后隨訪1 個(gè)月及6 個(gè)月腎功能指標(biāo)與術(shù)前比較未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 術(shù)后隨訪12 個(gè)月腎功能指標(biāo)中發(fā)現(xiàn)尿素氮 （4.08±1.3；2.7±0.91mmol/L）、β2 微球蛋白（2.3±1.19；1.99±0.87mg/L）、胱抑素C（0.9±0.39；0.75±0.39mg/L）、尿比重（1.013±0.01；1.014±0.01）、尿糖陽性率（14/49；8/49）較術(shù)前未見明顯改善，P＞0.05，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后隨訪12 個(gè)月腎功能指標(biāo)中肌酐 （92.54±15.96；86.46±12.76umol/L）、tGFR （81.03±12.08；86.87 ±11.72ml/min）、尿蛋白陽性率（18/49；9/40）較術(shù)前有明顯改善，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表2）。

表1 患者臨床基本資料

3 討論

皮質(zhì)醇增多癥為各種原因引起腎上腺皮質(zhì)長期分泌過量皮質(zhì)醇所致病癥的總稱[1]。 皮質(zhì)醇增多癥的發(fā)病率為0.7-2.4/百萬/年，在高血壓人群中皮質(zhì)醇增多癥占0.5%-1%， 在患有II 型糖尿病的肥胖病人中發(fā)病率較高， 在血糖控制不佳且合并高血壓的病人中皮質(zhì)醇增多癥的發(fā)病率可達(dá)2%-5%。在女性中更常見[11]。皮質(zhì)醇增多癥一般起病緩慢，通常經(jīng)過3.5 年才能獲得診斷。 體內(nèi)糖皮質(zhì)激素異常過度分泌會導(dǎo)致一系列內(nèi)分泌代謝障礙癥候群,包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、胰島素抵抗等代謝性疾病。 在長期過量的糖皮質(zhì)激素的作用下，心血管事件和腎功能紊亂發(fā)病率明顯升高，是正常人的2-4 倍[5]。

表2 手術(shù)后腎功能改善情況

糖皮質(zhì)激素作為皮質(zhì)醇的主要代表， 其不僅可以通過直接作用影響腎小球及腎小管功能從而導(dǎo)致腎功能受損， 而且還可以間接通過心血管系統(tǒng)影響腎功能[12]。其可能機(jī)制為大量內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的產(chǎn)生導(dǎo)致了高血壓、增加了心臟輸出量、增加了外周血管的阻力和腎臟的血流量[13]。有研究發(fā)現(xiàn)長期的過量糖皮質(zhì)激素對腎血管阻力明顯增高，從而降低了GFR，并且導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加[14]。而皮質(zhì)醇增多癥患者往往因高血壓、糖尿病、腎功能不全等代謝性疾病就診后才被確診， 由于長期的高糖皮質(zhì)激素的作用， 已經(jīng)導(dǎo)致代謝相關(guān)的并發(fā)癥。 皮質(zhì)醇增多癥的治療目標(biāo)是降低血漿皮質(zhì)醇水平， 有研究發(fā)現(xiàn)治療皮質(zhì)醇增多癥后對其并發(fā)癥具有一定的改善作用[6]，如研究發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇增多癥患者術(shù)后對尿蛋白具有改善作用[15]。但是對于腎上腺腺瘤型皮質(zhì)醇增多癥患者術(shù)后腎功能改善的研究非常少見[7,16]。 故本研究主要目的為觀察后腹腔鏡腎上腺腺瘤切除術(shù)后對皮質(zhì)醇增多癥患者腎功能的改善。

目前臨床上常用于檢查腎功能的指標(biāo)包括肌酐（sCr）、尿素氮（BUN）、β2 微球蛋白（β2-MG）、胱抑素C（CysC）、tGFR、尿比重、尿蛋白、尿糖等。 血清肌酐濃度可在一定程度上準(zhǔn)確反映腎小球?yàn)V過功能的損害程度。 當(dāng)腎實(shí)質(zhì)受到損害時(shí)，腎小球的濾過率就會降低。 當(dāng)濾過率降低到一定程度后，血肌酐濃度才會急劇上升。 本研究發(fā)現(xiàn)患者術(shù)前和術(shù)后1 個(gè)月、6 個(gè)月、12 個(gè)月分別為（92.54±15.96；90.81±14.93；88.73±12.26；86.46±12.76μmol/L），僅在隨訪12 個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而早期隨訪腎功能改善不明顯。 GFR 是單位時(shí)間內(nèi)兩腎生成濾液的量稱為腎小球?yàn)V過率， 是目前作為早期檢測雙側(cè)分腎功能比較理想的指標(biāo)， 我院目前計(jì)算得到的腎小球?yàn)V過率為tGFR。我們發(fā)現(xiàn)tGFR術(shù)前、 術(shù)后1 個(gè)月、6 個(gè)月和12 個(gè)月分別為（81.03 ±12.08；84.02 ±9.85；82.37 ±12.18；86.87 ±11.72 ml/min），同樣觀察到術(shù)后12 個(gè)月隨訪較術(shù)前有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異， 但雙側(cè)分腎功能之間的比較未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異， 可以排除腎功能的改善由單側(cè)腎功能影響。 正常尿液中尿蛋白為陰性，陽性多見于：⑴生理性蛋白尿，如劇烈運(yùn)動后（運(yùn)動性蛋白尿）、體位變化（體位性蛋白尿）、身體突然受冷暖刺激，或人的情緒激動等； ⑵病理性蛋白尿多見于急性腎小球腎炎、腎病綜合征、腎盂腎炎、慢性腎炎、高血壓腎病、苯中毒等。術(shù)前、術(shù)后1 個(gè)月、6 個(gè)月、12個(gè)月尿蛋白陽性率分別為（18/49；16/49；13/49；9/40），僅有術(shù)后12 個(gè)月較術(shù)前有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。盡管尿蛋白存在一定的外界影響， 但是可以間接反應(yīng)患者術(shù)后腎功能得到一定的改善。

當(dāng)然本研究也存在一定的缺陷。 首先，腎功能的指標(biāo)檢測受到外界影響因素較多。 如尿比重（SG）：可以間接反復(fù)腎臟的稀釋和濃縮功能；血清尿素氮也是反應(yīng)腎小球?yàn)V過率的重要指標(biāo)。血β2-微球蛋白主要反應(yīng)近端腎小管吸收功能。 正常尿葡萄糖為陰性，陽性多見于糖尿病、腎性糖尿、顱內(nèi)高壓、 甲亢、 垂體前葉功能亢進(jìn)及嗜鉻細(xì)胞瘤等，也容易受到外界的影響。 這些腎功能指標(biāo)中我們隨訪12 個(gè)月并未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 可能受到外界環(huán)境和飲食等影響。 而不依賴外來因素影響，作為一種反映腎小球?yàn)V過率變化的理想內(nèi)源性標(biāo)志物胱抑素C 在術(shù)后12 個(gè)月亦未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 盡管這些指標(biāo)容易受到外界因素影響，但是研究過程中又無法完全控制這些變量因素， 故可能會導(dǎo)致結(jié)果受到一定影響。 這就要求實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中盡量排除偏倚，針對單一因素做更多的分析，也許會對治療起到更多的指導(dǎo)意見。 其次，還存在的一些不足包括研究樣本數(shù)量不夠、 非隨機(jī)對照研究、術(shù)后隨訪時(shí)間以及排除偏倚等因素。 正因?yàn)榉浅６嗟挠绊懸蛩卮嬖冢?所以無論是直接反應(yīng)還是間接的反應(yīng)腎小球?yàn)V過率的這些指標(biāo)， 只有將其綜合考慮，才更具有說服力。

綜上所述， 本研究得到的結(jié)果證實(shí)腎上腺腺瘤切除術(shù)對治療皮質(zhì)醇增多癥具有重要意義，而且對患者腎功能具有一定的改善作用， 有利于臨床治療的選擇。

后腹腔鏡腎上腺腺瘤切除術(shù)對皮質(zhì)醇增多癥患者腎功能具有明顯的改善作用， 腎上腺腺瘤切除術(shù)是治療皮質(zhì)醇增多癥比較理想的選擇， 為指導(dǎo)臨床治療提供更加可靠的依據(jù)。