張春鵬，范宇婷，董紅霞

作者單位：100081 北京，國家科技部科技評(píng)估中心

創(chuàng)新藥物研發(fā)是我國經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展的重要保障，是建設(shè)創(chuàng)新型國家的必然要求。21 世紀(jì)以來，SARS、H7H9、HCoV-19 等病毒疫情對(duì)人類健康和經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展產(chǎn)生重 要影響，創(chuàng)新藥物在治療重大疾病和保障生命健康中發(fā)揮 了重要作用。黨中央、國務(wù)院高度重視新藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè) 化，2006年《國家中長期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要 2006-2020年》將“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)納入 16 個(gè)重大科技專項(xiàng)；2008年“重大新藥創(chuàng)制”重大科技專項(xiàng)正式啟動(dòng)。“十三五”期間，國家相繼發(fā)布多項(xiàng)支持政策鼓勵(lì)創(chuàng)新藥物研發(fā)，《“健康中國 2030”規(guī)劃綱要》重點(diǎn)部署創(chuàng)新藥物開發(fā)、中醫(yī)藥現(xiàn)代化等任務(wù)；《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》提出建立符合新藥研發(fā)特點(diǎn)的投入、收益、風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)機(jī)制，加速研發(fā)成果產(chǎn)業(yè)化；《“十三五”國家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》提出加快開發(fā)具有重大臨床需求的創(chuàng)新藥物和生物制品，加快推廣綠色化、智能化制藥生產(chǎn)技術(shù)。在日趨完善的政策環(huán)境下，新藥創(chuàng)制迎來快速發(fā)展時(shí)期。截至 2019年7 月，“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)支持的 139 個(gè)品種獲得新藥證書，44 個(gè) I 類新藥中 17 個(gè)已納入 2017年醫(yī)保目錄，逐漸廣泛使用。

然而，新藥研發(fā)中不斷涌現(xiàn)的各類研究成果，真正轉(zhuǎn)化并惠澤民生的新藥依舊難以滿足臨床需求，如何通過科學(xué) 開展新藥研發(fā)成果評(píng)估促進(jìn)新藥研發(fā)成果的轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)化，是亟待解決的重要問題。一項(xiàng)新成果從無到有再到被應(yīng)用，經(jīng)歷從萌芽到發(fā)展再到成熟的過程，遵循著一定的科學(xué)規(guī)律。為了規(guī)范分析在技術(shù)開發(fā)過程中各個(gè)階段的技術(shù)進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，美國較早提出并使用技術(shù)成熟度（technology readiness level，TRLs）這一概念，在促進(jìn)研發(fā)、規(guī)范管理和成果轉(zhuǎn)化方面取得積極成效。2017年，我國《國家技術(shù)轉(zhuǎn)移體系建設(shè)方案》頒布實(shí)施，提出推廣技術(shù)成熟度評(píng)價(jià)，促進(jìn)技術(shù)成果規(guī)?；瘧?yīng)用。新藥創(chuàng)制高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、高技術(shù)、長周期等特點(diǎn)，新藥研發(fā)成果評(píng)估專業(yè)更強(qiáng)、難度更高、風(fēng)險(xiǎn)更大，為了合理利用與優(yōu)化配置新藥研發(fā)資源、降低新藥開發(fā)系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)、提升臨床成功率等，亟需借鑒國際經(jīng)驗(yàn)探索建立符合我國國情的創(chuàng)新藥開發(fā)成熟度評(píng)估方法與工具。

1 技術(shù)成熟度發(fā)展沿革

1.1 美國技術(shù)成熟度起源及應(yīng)用

技術(shù)成熟度是衡量技術(shù)萌芽、發(fā)展、成熟過程的一種方法，指技術(shù)相對(duì)于某個(gè)具體系統(tǒng)或項(xiàng)目而言所處的發(fā)展?fàn)顟B(tài)。20 世紀(jì) 70年代末期，NASA 航天航空技術(shù)辦公室 （office of aeronautics and space technology，OAST）首次提出了獨(dú)立于技術(shù)本身的最早度量技術(shù)成熟度的標(biāo)準(zhǔn)——技術(shù)成熟水平（TRLs），如今已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于美國國防采辦及項(xiàng)目技術(shù)成熟度評(píng)估[1]，并不斷地發(fā)展出適合各個(gè)學(xué)科特點(diǎn)的 TRL。美國國防部（DoD）先后印發(fā)多版《國防部技術(shù)成熟度評(píng)估手冊(cè)》，不斷完善 TRL 評(píng)價(jià)要求，建立生物醫(yī)學(xué)技術(shù)成熟度水平（biomedical technology readiness level，BTRL）、軟件技術(shù)成熟水平等方法。美國衛(wèi)生和公眾服務(wù)部（HHS）和美國印第安人全國代表大會(huì)（NCAI）等組織開發(fā)改進(jìn) TRL，用于新藥研發(fā)管理。

1.2 我國技術(shù)成熟度研究和實(shí)踐

近年來，國內(nèi)技術(shù)成熟度評(píng)價(jià)等級(jí)相關(guān)政策逐步完善，向著專業(yè)化、細(xì)分領(lǐng)域發(fā)展，成熟度評(píng)價(jià)實(shí)踐日益推廣。原總裝備部于 2012年發(fā)布實(shí)施《裝備預(yù)先研究技術(shù)成熟度評(píng)價(jià)暫行辦法》（裝法[2012]1 號(hào)令），頒布《裝備技術(shù)成熟度等級(jí)劃分及定義》[2]和《裝備技術(shù)成熟度評(píng)價(jià)程序》[3]等兩個(gè)技術(shù)成熟度國家軍用標(biāo)準(zhǔn)，在裝備預(yù)研管理中推廣使用成熟度評(píng)價(jià)，面向各類裝備技術(shù)具有很強(qiáng)的概括性和原則性，隨后出臺(tái) 9 個(gè)裝備類型的技術(shù)成熟度評(píng)價(jià)指南來增強(qiáng)對(duì)具體裝備的針對(duì)性和結(jié)合性，更具實(shí)操意義[4]。國家國防科技工業(yè)局要求在項(xiàng)目指南編制、立項(xiàng)論證和項(xiàng)目驗(yàn)收時(shí)進(jìn)行 TRL 評(píng)價(jià)。2015年，中國工程院在重大專項(xiàng)中期評(píng)估、戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)培育與發(fā)展規(guī)劃研究咨詢中，對(duì)關(guān)鍵核心技術(shù)開展 TRL 評(píng)價(jià)。此外，科技部在國家科技重大專項(xiàng)年度監(jiān)督評(píng)估運(yùn)用 TRL 評(píng)價(jià)[5]，國家能源局核電司在核電重大專項(xiàng)管理中使用 TRL，航天科技集團(tuán)《航天型號(hào)技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)與控制要求》文件中要求將 TRL 評(píng)價(jià)作為航天型號(hào)技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與分析的方法之一[6]。

新藥創(chuàng)制領(lǐng)域成熟度評(píng)價(jià)明顯缺乏。生物醫(yī)藥行業(yè)中，醫(yī)療器械技術(shù)成熟度評(píng)價(jià)研究較多，歐陽昭連等[7]依據(jù)發(fā)達(dá)國家 TRLs 描述，參考美國國防部和北約的醫(yī)療器械 TRL，結(jié)合我國先進(jìn)醫(yī)療器械的研發(fā)和審批特點(diǎn)，提出我國先進(jìn)醫(yī)療器械的 TRL 方法。李斌等[8]結(jié)合醫(yī)學(xué)裝備技術(shù)的特點(diǎn)，探索將 TRL 應(yīng)用于醫(yī)學(xué)裝備技術(shù)評(píng)價(jià)中，對(duì)新興醫(yī)療設(shè)備技術(shù)和國產(chǎn)醫(yī)療器械成熟度進(jìn)行了應(yīng)用研究。

2 美國新藥成熟度評(píng)價(jià)

2.1 美國陸軍醫(yī)學(xué)研究和裝備司令部新藥評(píng)價(jià)方法

2005年，美國國防部發(fā)布《國防部技術(shù)成熟度評(píng)估手冊(cè)》，引入了生物醫(yī)學(xué)技術(shù)成熟度評(píng)價(jià)[9]。美國陸軍醫(yī)學(xué)研究和裝備司令部（USAMRMC）作為國防部下屬的專業(yè)研究人體藥物、生物制劑和設(shè)備的部門，參照美國食品藥品管理局（FDA）的法規(guī)要求，結(jié)合生物醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)的特點(diǎn)，制定了化學(xué)藥、生物制品、醫(yī)療器械和醫(yī)學(xué)信息技術(shù)四個(gè)方 面的技術(shù)成熟度等級(jí)定義和描述，其中化學(xué)藥、生物制品等成熟度分析方法適用新藥創(chuàng)制評(píng)價(jià)，見表 1。USAMRMC 是最早研究并提出新藥成熟度評(píng)價(jià)的機(jī)構(gòu)之一，其相關(guān)評(píng)價(jià)等級(jí)、方法和機(jī)制具有重要的基礎(chǔ)性地位。

2.2 新藥技術(shù)成熟度評(píng)價(jià)等級(jí)的特點(diǎn)

⑴ BTRL 分為 9 個(gè)等級(jí)，覆蓋概念驗(yàn)證到新藥上市的研發(fā)全過程。每個(gè)等級(jí)都設(shè)置相應(yīng)描述，需要開展的工作都進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定說明，不僅為科研人員理清思路，也幫助管理者明晰過程。例如 BTRL2，主要任務(wù)是分析問題的基礎(chǔ)上提出假設(shè)，制定解決方案并最終形成“研究論文”。

⑵每個(gè)等級(jí)設(shè)置對(duì)應(yīng)的決策標(biāo)準(zhǔn)。只有達(dá)到相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，技術(shù)成熟度才能進(jìn)入下一等級(jí)，使得使用決策標(biāo)準(zhǔn)的各方對(duì)技術(shù)的發(fā)展有了統(tǒng)一的衡量標(biāo)準(zhǔn)。例如 BTRL5 的標(biāo)準(zhǔn)為收集所有新藥研究申請(qǐng)（IND）所需要的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并歸檔成文，形成 I 期臨床試驗(yàn)計(jì)劃。

⑶每個(gè)等級(jí)明確相應(yīng)的支持信息，對(duì)等級(jí)描述進(jìn)一步補(bǔ)充說明。評(píng)價(jià)方法應(yīng)詳盡詳，可操作性強(qiáng)。例如 BTRL7 的支持信息中，進(jìn)一步說明 III 期臨床試驗(yàn)前需要做的具體工作，包括和 FDA 就前期得到的結(jié)論和 III 期計(jì)劃達(dá)成一致，提交新的 IND 申請(qǐng)等。

BTRL1 是最低級(jí)別的成熟度水平，在眾多科學(xué)發(fā)現(xiàn)中篩選出最有應(yīng)用前景的理論發(fā)現(xiàn)，對(duì)其潛在應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行審查和評(píng)估，為后續(xù)的應(yīng)用打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

BTRL2 以解決問題為目標(biāo)，針對(duì)問題通過查閱文獻(xiàn)和科學(xué)討論提出可行性方案，制定具體行動(dòng)計(jì)劃，最終形成報(bào)告并通過同行評(píng)審。

BTRL3 對(duì)新藥研發(fā)項(xiàng)目來說，開始進(jìn)入試驗(yàn)驗(yàn)證階段，進(jìn)入藥學(xué)研究。主要包括合成候選化合物/初始生物制品/疫苗、確定作用位點(diǎn)和反應(yīng)機(jī)制等，并廣泛收集試驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)假設(shè)進(jìn)行初步驗(yàn)證。

BTRL4 為進(jìn)一步的藥學(xué)研究和開始部分非臨床研究。藥學(xué)研究包括對(duì)候選藥物的性質(zhì)或者關(guān)鍵性技術(shù)的研究和收集。同時(shí)開始部分非臨床研究，包括利用動(dòng)物模型完成對(duì)候選藥物的潛在安全性和毒性的評(píng)估。

BTRL5 為開展深入的藥學(xué)研究和非臨床研究，收集足夠的數(shù)據(jù)支持，開展工藝生產(chǎn)研究，提供動(dòng)物藥理學(xué)、毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)和免疫原性數(shù)據(jù)等，制定適合 I 期臨床試驗(yàn)的臨床研究方案，準(zhǔn)備進(jìn)行 IND。

BTRL6 為與 FDA 召開會(huì)議，申請(qǐng) IND，開展 I 期臨床試驗(yàn)研究，驗(yàn)證候選藥物的安全性/免疫原性，同時(shí)為 II 期臨床試驗(yàn)做準(zhǔn)備。

BTRL7 為 II 期臨床試驗(yàn)階段，在進(jìn)一步驗(yàn)證安全性/免疫原性的基礎(chǔ)上，驗(yàn)證候選藥物的有效性，為 III 期臨床試驗(yàn)做準(zhǔn)備。

BTRL8 為完成 III 期臨床試驗(yàn)，進(jìn)行新藥申請(qǐng) （NDA）/生物制品許可證申請(qǐng)（BLA），通過 FDA 的審核并頒發(fā)證書。

BTRL9 為市場(chǎng)上的產(chǎn)品發(fā)布和持續(xù)監(jiān)控。根據(jù) FDA 的要求，有可能進(jìn)行包括臨床/非臨床在內(nèi)的上市后研究。

3 探索建立我國重大新藥創(chuàng)制科技計(jì)劃成熟度評(píng)價(jià)指標(biāo)

3.1 制定成熟度評(píng)價(jià)參考等級(jí)

為建立適用我國新藥創(chuàng)制實(shí)際的技術(shù)成熟度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，有效支撐研發(fā)創(chuàng)新、科技計(jì)劃管理、科技成果轉(zhuǎn)化等工作，筆者借鑒美國 USAMRMC 以及美國衛(wèi)生和公眾服務(wù)部新藥成熟度評(píng)價(jià)方法[10]，按照我國新藥監(jiān)管部門的政策要求和實(shí)際情況，經(jīng)過專家咨詢、調(diào)研座談等方式，制定適合我國國情新藥創(chuàng)制專項(xiàng)成熟度評(píng)價(jià)方法，見表 2。該方法主要適用于化學(xué)藥和生物制品的成熟度評(píng)價(jià)，突出 4 項(xiàng)特點(diǎn)：①強(qiáng)化適用范圍廣，結(jié)合我國創(chuàng)新藥的注冊(cè)分類及國內(nèi)外生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范存在的差異，制定適用化學(xué)藥、生物制品的相對(duì)通用的評(píng)價(jià)等級(jí)，針對(duì)化學(xué)藥、生物藥的具體要求不做詳細(xì)要求。②充分考慮新藥創(chuàng)制復(fù)雜性，涵蓋技術(shù)、監(jiān)管、市場(chǎng)等多方面因素，評(píng)價(jià)等級(jí)包括技術(shù)研發(fā)、臨床應(yīng)用價(jià)值、監(jiān)管規(guī)范、知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)等多種因素。③突出研究開發(fā)與生產(chǎn)制造相結(jié)合。即突出適用科技研發(fā)項(xiàng)目，明確針對(duì)審評(píng)審批的具體要求，需要嚴(yán)格遵守相關(guān)法規(guī)制度，同時(shí)強(qiáng)化

GMP 生產(chǎn)工藝、驗(yàn)證、批量生產(chǎn)等相關(guān)要求，注重研發(fā)生產(chǎn)協(xié)同評(píng)價(jià)。④注重評(píng)價(jià)等級(jí)實(shí)用性，等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)盡可能明確需開展工作和相關(guān)結(jié)果，TRL3 ～ TRL9 每級(jí)下設(shè)“ABC”的具體標(biāo)準(zhǔn)，利于管理者和研發(fā)人員理解和運(yùn)用。

表2 我國新藥創(chuàng)制技術(shù)成熟度評(píng)價(jià)參考等級(jí)

3.2 構(gòu)建技術(shù)成熟度評(píng)價(jià)主要參考依據(jù)

科學(xué)規(guī)范開展新藥技術(shù)成熟度評(píng)價(jià)，需要進(jìn)一步細(xì)化明確參考依據(jù)。實(shí)踐中，要基于新藥創(chuàng)制的專業(yè)化和類別差異，形成技術(shù)指導(dǎo)文件和實(shí)施細(xì)則等支撐文件，使評(píng)價(jià)有充分的證據(jù)支撐。一是注重評(píng)價(jià)證據(jù)支撐，專利、臨床試驗(yàn)批件、新藥證書等是成熟度評(píng)價(jià)的重要支撐文件，但要避免簡(jiǎn)單以獲得相應(yīng)支撐文件來判斷程度，導(dǎo)致“形式上規(guī)范、實(shí)質(zhì)上不嚴(yán)謹(jǐn)”的問題。二是突出專業(yè)化評(píng)價(jià)，強(qiáng)化成熟度評(píng)價(jià)與創(chuàng)新性、先進(jìn)性、臨床價(jià)值等維度評(píng)價(jià)相互銜接，防止過度應(yīng)用成熟度評(píng)價(jià)等級(jí)和結(jié)論替代先進(jìn)性、臨床價(jià)值等評(píng)價(jià)結(jié)論。三是深入細(xì)化評(píng)價(jià)維度，要研究并運(yùn)用新藥技術(shù)成熟度評(píng)價(jià)本質(zhì)與內(nèi)涵，在各等級(jí)判斷中分析作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、安全性和生產(chǎn)等內(nèi)容與要求。以化學(xué)藥技術(shù)成熟度評(píng)價(jià)為例，成熟度評(píng)價(jià)具體涵蓋的主要參考依據(jù)：①基本信息，包括通用名、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、合成方法、理化性質(zhì)、劑型、給藥途徑、適應(yīng)證等；②作用機(jī)制，包括在細(xì)胞水平、受體、細(xì)胞膜、器官靶標(biāo)以及人體作用機(jī)制的信息等；③藥代動(dòng)力學(xué)，包括藥物暴露、半衰期、劑量比例、處置和吸收、分布、代謝、排泄等；④藥效學(xué)，包括終點(diǎn)選擇、對(duì)照選擇、統(tǒng)計(jì)分析有效性臨床試驗(yàn)關(guān)鍵問題，在現(xiàn)有治療手段中該藥物的治療定位，與其他治療藥物在臨床試驗(yàn)中的比較結(jié)果等；⑤安全性，過敏反應(yīng)、遺傳毒性、生殖毒性等；⑥生產(chǎn)制造，操作流程、生產(chǎn)工藝參數(shù)和范圍、分析方法、主要設(shè)備和質(zhì)量控制等。

4 結(jié)語

建立標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一與分類評(píng)價(jià)相結(jié)合的新藥技術(shù)成熟度評(píng)價(jià)方法體系，一是突出和結(jié)合我國新藥研發(fā)特色，參考發(fā)達(dá)國家化學(xué)藥、生物藥等成熟度評(píng)價(jià)等級(jí)[11]，建立新藥技術(shù) 成熟度評(píng)價(jià)等級(jí)，構(gòu)建完整的新藥技術(shù)成熟度評(píng)價(jià)方法；二是針對(duì)化學(xué)藥、生物藥建立評(píng)價(jià)實(shí)施細(xì)則，制定評(píng)價(jià)實(shí)施 流程，明確測(cè)試報(bào)告、專利、臨床試驗(yàn)文件等相關(guān)內(nèi)容與要求，構(gòu)建成熟度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；三是注重技術(shù)評(píng)價(jià)的證據(jù)支撐，建立評(píng)估支撐數(shù)據(jù)庫，強(qiáng)化定量評(píng)估，使評(píng)估證據(jù)更加標(biāo)準(zhǔn)、客觀。

各類新藥創(chuàng)新主體要強(qiáng)化運(yùn)用成熟度評(píng)價(jià)。一是相關(guān)管理部門加強(qiáng)實(shí)證研究和應(yīng)用，運(yùn)用成熟度評(píng)價(jià)分析研發(fā)立項(xiàng)時(shí)成熟度、中期考核時(shí)研發(fā)進(jìn)展、項(xiàng)目驗(yàn)收時(shí)狀態(tài)，在項(xiàng)目研發(fā)管理過程中減少管理風(fēng)險(xiǎn)，保障研發(fā)進(jìn)度。二是科研人員要運(yùn)用成熟度評(píng)價(jià)，及時(shí)掌握技術(shù)的發(fā)展?fàn)顟B(tài)、研發(fā)方向、技術(shù)路線、市場(chǎng)需求等方面的風(fēng)險(xiǎn)，確?？茖W(xué)調(diào)整研發(fā)方案。三是技術(shù)轉(zhuǎn)移機(jī)構(gòu)、科技金融機(jī)構(gòu)和相關(guān)從業(yè)人員，在新藥成果轉(zhuǎn)化、技術(shù)交易和金融支持中要運(yùn)用成熟度評(píng)價(jià)[12-13]，制定與不同成熟度相適應(yīng)的成果轉(zhuǎn)化方案和金融支持機(jī)制，提高工作質(zhì)量和效率。

新藥成熟度評(píng)價(jià)中要綜合深入分析。一是避免僅以獲得相應(yīng)支撐文件來確定成熟程度，要重視成熟度評(píng)價(jià)中藥物臨床價(jià)值相關(guān)內(nèi)容與要求，以臨床藥效為重點(diǎn)，以安全為基 準(zhǔn)[14]，注重分析成熟度各等級(jí)相關(guān)藥效、安全性結(jié)果；二是評(píng)價(jià)中要重視知識(shí)產(chǎn)權(quán)分析，不僅關(guān)注知識(shí)產(chǎn)權(quán)的數(shù)量，更要分析知識(shí)產(chǎn)權(quán)的權(quán)屬狀態(tài)、保護(hù)范圍、穩(wěn)定性等方面的質(zhì)量，確保技術(shù)成熟度評(píng)價(jià)與知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)相互協(xié)同；三是關(guān)注生產(chǎn)制造，改革以往成熟度評(píng)價(jià)過于強(qiáng)調(diào)技術(shù)水平和進(jìn)展，注重分析技術(shù)成果生產(chǎn)制造的方法流程、工藝路線、產(chǎn)品參數(shù)等，將生產(chǎn)的穩(wěn)定性、可靠性和質(zhì)量控制作為成熟度評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)。