田果平

(泗洪縣人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 宿遷 223900)

對(duì)于表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)耐藥的非小細(xì)胞肺癌(non- small cell lung cancer，NSCLC)患者，以鉑類為基礎(chǔ)的多藥聯(lián)合化療是目前指南推薦的首選方法[1]。但臨床研究顯示，長(zhǎng)期聯(lián)合服用鉑類藥物會(huì)增加器官毒性，因而尋找有效的非鉑類抗癌藥物的意義重大[2]。培美曲塞是一種新型的多靶點(diǎn)抗葉酸代謝藥，以往報(bào)道中培美曲塞多聯(lián)合順鉑進(jìn)行化療，雖然增強(qiáng)了臨床療效，但患者化療后仍存在不良反應(yīng)[2]、免疫功能低下等問(wèn)題[3]。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)一種來(lái)自小牛脾臟的提取物脾多肽具有調(diào)節(jié)免疫力、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)等多重作用[4]。本文擬研究脾多肽注射液聯(lián)合培美曲塞臨床抗腫瘤效果以及該治療方案對(duì)患者血清前梯度蛋白2(anterior gradient protein 2,AGR2)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料入組2010年2月至2014年5月在我院接受厄洛替尼或吉非替尼治療后耐藥的104例NSCLC患者，根據(jù)治療藥物差異采用隨機(jī)數(shù)字表法均分為觀察組(給予脾多肽注射液+培美曲塞)與對(duì)照組(給予培美曲塞)，每組52例。觀察組：男28例，女24例；年齡45～78(67.4±4.4)歲；吸煙36例，不吸煙16例；病理分期：Ⅲ期34例，Ⅳ期18例；腺癌47例，鱗腺癌5例。對(duì)照組：男30例，女22例；年齡42～75(67.1±4.9)歲；吸煙39例，不吸煙13例；病理分期：Ⅲ期35例，Ⅳ期17例；腺癌46例，鱗腺癌6例。2組患者性別、年齡、是否吸煙、病理分期、腫瘤類型等基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已經(jīng)獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)，且所有入組患者均知情同意并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)腫瘤組織經(jīng)病理診斷證實(shí)為Ⅲ～Ⅳ期NSCLC；2)EGFR基因突變，并經(jīng)一線靶向藥物EGFR-TKI治療出現(xiàn)耐藥者；3)患者同意進(jìn)行二線化療，并允許隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)病理類型為鱗癌者；2)骨髓造血功能異常者；3)治療前肝、腎等重要臟器功能異常者；4)臨床資料不全、中途退出、無(wú)完整隨訪記錄者。

1.2 治療方法2組患者第1天靜脈滴注培美曲塞500 mg/m2， 滴注時(shí)間10 min以上，1次/d，21 d為1周期，共4周期化療。應(yīng)用培美曲塞前1周肌肉注射1 000 μg/d的維生素B12，每隔9周注射1次；口服葉酸400 μg/d，直至化療結(jié)束后3周；應(yīng)用培美曲塞前1天、當(dāng)天及第2天口服地塞米松，4 mg/次，2次/d。觀察組患者在此基礎(chǔ)上，將脾多肽注射液10 mL溶于質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.85%氯化鈉溶液中，靜脈滴注，1次/d，連續(xù)14 d為1周期，共6周期。2組患者在化療時(shí)根據(jù)出現(xiàn)的不良反應(yīng)相應(yīng)給予利尿、止吐等輔助治療。

1.3 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)KPS評(píng)分：根據(jù)KPS功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[5]，評(píng)估患者實(shí)施二線化療前及化療周期結(jié)束當(dāng)天患者全身狀態(tài)。近期療效：近期療效評(píng)價(jià)參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1[6]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定 SD)、疾病進(jìn)展(PD)。以CR+PR計(jì)算總有效率，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率。免疫功能指標(biāo)：分別于治療前及治療12周后，采集2組患者外周靜脈血，通過(guò)流式細(xì)胞儀對(duì)血液中CD3+T淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞，CD4+/CD8+及自然殺傷(NK)細(xì)胞的水平進(jìn)行分析。隨訪：104例患者均采用電話回訪或定期復(fù)查的方式進(jìn)行隨訪。隨訪時(shí)間6～24個(gè)月，無(wú)失訪病例。不良反應(yīng)：依據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所制定的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]評(píng)價(jià)患者不良反應(yīng)發(fā)生率。血清AGR2、MMP-9水平檢測(cè)：分別在化療前1周內(nèi)及化療2周期后采集2組患者清晨空腹靜肘靜脈血，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較觀察組CR 3例、PR 14例、SD 26例、PD 9例，對(duì)照組分別為1例、13例、20例、18例。觀察組和對(duì)照組疾病控制率分別為82.7%、65.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.052，P=0.044)；但2組總有效率分別為32.7%、26.9%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.414，P=0.520)。

2.2 2組KPS評(píng)分比較治療后，觀察組KPS評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.3 2組免疫功能指標(biāo)比較治療后，觀察組各免疫功能指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表1 2組KPS評(píng)分比較

表2 2組免疫功能指標(biāo)比較

2.4 2組血清AGR2、MMP-9水平比較治療后，觀察組和對(duì)照組血清AGR2及MMP-9水平均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組血清AGR2、MMP-9水平比較

2.5 2組不良反應(yīng)比較觀察組骨髓抑制、肝功能損傷發(fā)生率低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表4。

表4 2組不良反應(yīng)比較 n(%)

3 討論

目前，肺癌是我國(guó)發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，且其中80%是NSCLC。培美曲塞是一種新型多靶點(diǎn)抗葉酸化療藥物，其可對(duì)葉酸依賴性代謝途徑產(chǎn)生干擾作用，抑制嘧啶和嘌呤核苷酸的合成，最終抑制腫瘤細(xì)胞的分裂和增殖。但是，目前NSCLC常用的化療藥物，包括培美曲塞在內(nèi)，除了對(duì)腫瘤細(xì)胞具有殺傷作用外，還會(huì)引起患者的免疫功能損傷，進(jìn)而影響患者預(yù)后[8]。因此，如何降低化療藥物的免疫相關(guān)不良反應(yīng)一直是選擇化療方案的重要參考因素之一。脾多肽是一種提取自健康小牛脾臟中的無(wú)菌水溶液，研究[9-10]證實(shí)，脾多肽可對(duì)機(jī)體免疫反應(yīng)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，使機(jī)體免疫功能得到有效提升。此外，脾多肽還可對(duì)腫瘤細(xì)胞的糖酵解過(guò)程產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生代謝障礙。

本研究結(jié)果顯示：化療后對(duì)照組的CD3+T淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞百分率及CD4+/CD8+比值出現(xiàn)下調(diào)現(xiàn)象，CD8+T淋巴細(xì)胞百分率有所上升；而觀察組CD3+T淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞百分率及CD4+/CD8+比值顯著上升，而CD8+T淋巴細(xì)胞百分率明顯下降。本研究療效和不良反應(yīng)分析結(jié)果顯示：2組有效率相近，但疾病控制率觀察組顯著高于對(duì)照組。對(duì)比2組不良反應(yīng)發(fā)生情況發(fā)現(xiàn)，2組患者在胃腸道異常、神經(jīng)毒性及皮下組織異常發(fā)生率方面相近，但骨髓抑制以及肝功能損傷發(fā)生率觀察組均少于對(duì)照組。這提示脾多肽聯(lián)合培美曲塞的治療方案可協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤效果，改善患者的免疫功能和全身狀況。此外，脾多肽還可緩解化療藥物對(duì)肝臟的毒性及骨髓造血功能的損害，從而提高患者的生活質(zhì)量。

秦芳等[11]指出，NSCLC患者化療前的血清AGR2水平與腫瘤大小、臨床分期和預(yù)后密切相關(guān)，可作為肺癌患者預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)應(yīng)用于臨床。MMP-9是MMP家族中相對(duì)分子質(zhì)量最大的酶，異常表達(dá)的MMP-9可降解破壞細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原和明膠，從而在腫瘤細(xì)胞的侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。本研究結(jié)果顯示：治療后2組患者的血清AGR2和MMP-9水平均有明顯降低，且觀察組均明顯低于對(duì)照組。這提示化療后NSCLC患者血清AGR2和MMP-9水平顯著降低，且降低幅度與化療效果和患者預(yù)后有關(guān)。

綜上所述，脾多肽注射液聯(lián)合培美曲塞可以提高對(duì)一線靶向治療耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者的治療效果，提高機(jī)體的免疫力，同時(shí)還能有效減輕骨髓抑制等不良反應(yīng)，從而改善患者預(yù)后，提高其化療期間生活質(zhì)量及延長(zhǎng)其生存時(shí)間。