張躍偉, 包青青, 馬慧勇, 于 雪

(1. 吉林化工學(xué)院 a. 化學(xué)與制藥工程學(xué)院, b. 科學(xué)技術(shù)處，吉林 吉林 132022；2. 堪薩斯大學(xué) 藥學(xué)院，堪薩斯 勞倫斯 66045)

分子合成砌塊的提出與發(fā)展始于新藥研究對(duì)大量新型化合物的需求。隨著創(chuàng)新藥物研究的蓬勃發(fā)展，合成砌塊的研發(fā)越來越受到化學(xué)家的重視[12]。鑒于此，在前期研究[13-15]的基礎(chǔ)上，本文以化合物(1)為原料，通過與有機(jī)酸進(jìn)行Bischler-Napieralski型反應(yīng)合成砌塊化合物(2);2與有機(jī)胺進(jìn)行取代反應(yīng)合成了一系列新型嘧啶并二氮衍生物(3a～3e, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS(ESI)表征。

Chart 1

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

SGW X-4型顯微熔點(diǎn)儀；Varian 300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))；Agilent 1100型液質(zhì)聯(lián)用儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)2a～2e的合成(以2a,2c為例)

在反應(yīng)瓶中加入四氫喹啉取代的氨基嘧啶3.910 g(15 mmol)和無水乙腈60 mL，攪拌使其溶解；加入苯甲酸2.747 g(22.5 mmol)和三氯氧磷9.201 g(60 mmol)，回流反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC監(jiān)測(cè))。冷卻至室溫，減壓濃縮，殘余物攪拌下緩慢倒入冰水中，用碳酸鈉調(diào)節(jié)pH=7，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(2×30 mL)和飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，經(jīng)快速柱層析得2a。用類似的方法合成2b,2d,2e。

在反應(yīng)瓶中加入四氫喹啉取代的氨基嘧啶2.61 g(10 mmol)和三氯氧磷60 mL，攪拌使其溶解；加入對(duì)甲基苯甲酸2.04 g(15 mmol)和多聚磷酸(PPA)5.06 g(15 mmol)，回流反應(yīng)2 h(TLC監(jiān)測(cè))。冷卻至室溫，減壓蒸除大部分三氯氧磷，殘余物攪拌下緩慢倒入冰水中，用碳酸鈉調(diào)節(jié)pH=7，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(2×30 mL)和飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，經(jīng)快速柱層析得2c。

11-氯-7-苯基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4′,5′:2,3][1,4]二氮雜[6,7,1-ij]喹啉(2a): 黃色固體4.72 g，收率91%, m.p.165.1～165.6 ℃;Rf=0.62(石油醚/乙酸乙酯=2/1,V/V);1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 8.281(s, 1H), 7.739～7.716(d,J=6.9 Hz, 2H), 7.505～7.389(m, 3H), 7.242～7.211(m, 1H), 6.971(t,J=7.5 Hz, 1H), 6.873～6.848(d,J=7.5 Hz, 1H), 3.854(br, 2H), 2.898(t,J=6.9 Hz, 2H), 2.168(br s, 2H); MS(ESI)m/z: 347.1{[M+H]+}。

11-氯-7-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4′,5′:2,3][1,4]二氮雜[6,7,1-ij]喹啉(2b): 黃色固體4.68 g，收率83%, m.p.171.3～172.1 ℃;Rf=0.35(石油醚/乙酸乙酯=2/1,V/V);1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 8.251(s, 1H), 7.716～7.686(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.230～7.205(d,J=7.5 Hz, 1H), 6.997～6.892(m, 4H), 3.873(s, 3H), 3.861(br, 2H), 2.912～2.868(t,J=6.6 Hz, 2H), 2.162(brs, 2H); MS(ESI)m/z: 377.1{[M+H]+}。

11-氯-7-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4′,5′:2,3][1,4]二氮雜[6,7,1-ij]喹啉(2c): 黃色固體3.28 g，收率90%, m.p.195.3～196.2 ℃;Rf=0.29(石油醚/乙酸乙酯=2/1,V/V);1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 8.262(s, 1H), 7.633～7.607(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.228～7.203(d,J=7.5 Hz, 3H), 6.958(t,J=7.5 Hz, 1H), 6.881～6.857(d,J=7.2 Hz, 1H), 3.851(br, 2H), 2.889(t,J=6.6 Hz, 2H), 2.415(s, 3H), 2.160(brs, 2H); MS(ESI)m/z: 361.1{[M+H]+}。

11-氯-7-(4-氟苯基)-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4′,5′:2,3][1,4]二氮雜[6,7,1-ij]喹啉(2d): 黃色固體5.24 g，收率96%, m.p.166.8～167.4 ℃;Rf=0.618(石油醚/乙酸乙酯=2/1,V/V);1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 8.261(s, 1H), 7.748～7.739(m, 1H), 7.633～7.606(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.228～7.203(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.098(t,J=8.7 Hz, 1H), 6.977～6.958(d,J=5.7 Hz, 1H), 6.881～6.857(d,J=7.2 Hz, 1H), 3.851(br, 2H), 2.890(t,J=6.6 Hz, 2H), 2.161(br s, 2H); MS(ESI)m/z: 361.1{[M+H]+}。

11-氯-7-丙基-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4′,5′:2,3][1,4]二氮雜[6,7,1-ij]喹啉(2e): 黃色固體4.08 g，收率87%, m.p.87.4～88.3 ℃;Rf=0.54(石油醚/乙酸乙酯=2/1,V/V)；1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 8.135(s, 1H), 7.140(t,J=7.5 Hz, 2H), 7.011(t,J=8.1 Hz, 1H), 3.778(br, 2H), 2.855～2.767(m, 4H), 2.129(m, 2H), 1.741～1.643(m, 2H), 1.013(t,J=7.5 Hz, 3H)；MS(ESI)m/z: 313.1{[M+H]+}。

(2)3a～3e的合成(以3a為例)

在反應(yīng)瓶中加入2b0.094 g(0.25 mmol)和乙醇4 mL，攪拌使其溶解；加入哌嗪0.043 g(0.5 mmol)，回流反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC監(jiān)測(cè))。冷卻至室溫，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化得3a。

7-(4-甲氧基苯基)-11-(哌嗪-1-基)-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4′,5′:2,3][1,4]二氮雜[6,7,1-ij]喹啉(3a): 淡黃色固體91 mg，收率85%, m.p.129.4～130.7 ℃;Rf=0.38(二氯甲烷/甲醇=5/1,V/V)；1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 8.151(s, 1H), 7.696～7.667(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.156～7.134(d,J=6.6 Hz, 1H), 6.934～6.883(m, 4H), 3.853(s, 3H), 3.807(t,J=4.8 Hz, 4H), 2.986～2.954(m, 3H), 2.527(br, 3H), 2.888(t,J=6.6 Hz, 2H), 2.145(brs, 2H); MS(ESI)m/z: 427.2{ [M+H]+}。

N-丁基-7-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4′,5′:2,3][1,4]二氮雜[6,7,1-ij]喹啉-11-胺(3b): 90 mg，收率87%，m.p.135.5～136.7 ℃;Rf=0.176(石油醚/乙酸乙酯=3/1,V/V)；1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 8.098(s, 1H), 7.690～7.663(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.157～7.136(d,J=6.3 Hz, 1H), 6.935～ 6.855(m, 4H), 4.944(br, 1H), 3.852(s, 3H), 3.414～3.348(m, 2H), 2.877(t,J=6.6 Hz, 2H), 2.146(br, 2H), 1.611～1.538(m, 4H), 1.445～1.369(m, 2H), 0.974～0.925(t,J=7.2 Hz, 3H); MS(ESI)m/z: 414.2{[M+H]+}。

N-芐基-7-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4′,5′:2,3][1,4]二氮雜[6,7,1-ij]喹啉-11-胺(3c): 99 mg，收率89%， m.p.156.2～157.5 ℃;Rf=0.6(石油醚/乙酸乙酯=2/1,V/V)；1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 8.115(s, 1H), 7.685～7.658(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.332(s, 5H), 7.139～7.119(d,J=6.0 Hz, 1H), 6.902～6.874(d,J=8.4 Hz, 4H), 5.356(br, 1H), 4.608～4.590(d,J=5.4 Hz, 2H), 3.846(s, 3H), 3.729(br, 2H), 2.832(s, 2H), 2.039(brs, 2H); MS(ESI)m/z: 448.2{[M+H]+}。

7-(4-甲氧基苯基)-11-(吡咯-1-基)-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4′,5′:2,3][1,4]二氮雜[6,7,1-ij]喹啉(3d)： 95 mg，收率92%， m.p.201.2～202.6 ℃;Rf=0.26(石油醚/乙酸乙酯=2/1,V/V)；1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 8.169(s, 1H), 7.700～7.671(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.140～7.118(d,J=6.6 Hz, 1H), 6.918～6.877(m, 4H), 3.849(s, 3H), 3.749(br, 2H), 3.573(t,J=6.6 Hz, 4H), 2.882(t,J=6.6 Hz, 2H), 2.201(br, 2H), 1.970(t,J=6.6 Hz, 4H); MS(ESI)m/z: 412.2{[M+H]+}。

Scheme 2

2-((7-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫-1H-嘧啶并[4′,5′:2,3][1,4]二氮雜[6,7,1-ij]喹啉-11-基)胺基)-乙醇(3e)： 96 mg，收率96%， m.p.169.7～170.3 ℃;1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 8.080(s, 1H), 7.686～7.657(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.164～7.143(d,J=6.3 Hz, 1H), 6.954～6.884(m, 4H), 5.347(br, 1H), 3.855(s, 3H), 3.817(t,J=4.5 Hz, 2H), 3.729(t,J=4.8 Hz, 2H), 3.571～3.556(m, 2H), 3.427～3.411(m, 1H), 2.882(t,J=6.3 Hz, 2H), 2.122(br, 2H); MS(ESI)m/z: 402.1{[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

(1)2a～2e的合成

以化合物1與苯甲酸的反應(yīng)為模型反應(yīng)，考察了溫度、時(shí)間等對(duì)Bischler-Napieralski反應(yīng)的影響(表 1)。從表1可以看出，加入PPA/xylene， PPA/POCl3， POCl3/CH3CN均能使環(huán)合反應(yīng)順利進(jìn)行，且收率較高。其中，PPA/xylene和PPA/POCl3的反應(yīng)速率較快，但后處理繁瑣。POCl3/CH3CN雖然反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，但后處理相對(duì)簡(jiǎn)單。綜合考慮，選擇了PPA/POCl3作為反應(yīng)試劑。

表1 Bischler-Napieralski型反應(yīng)條件優(yōu)化

(2)3a～3e的合成

為實(shí)現(xiàn)高效快速合成新型雜環(huán)化合物的目的，分子合成砌塊必須易于衍生化。以化合物2b和哌嗪的反應(yīng)為模型反應(yīng)，對(duì)衍生化反應(yīng)的條件進(jìn)行優(yōu)化(表2)。由表2可知，在常見胺基取代反應(yīng)體系中(乙腈/碳酸鉀)，反應(yīng)雖然可以順利進(jìn)行，但反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)且收率不高。隨后嘗試了正丁醇/三乙胺反應(yīng)體系，隨著反應(yīng)溫度的提升，反應(yīng)時(shí)間明顯縮短，收率大幅提升，但由于正丁醇沸點(diǎn)較高，很難除盡。之后改換沸點(diǎn)較低的異丙醇，反應(yīng)效果較好。最后嘗試了異丙醇或乙醇在無三乙胺的體系中的反應(yīng)，收率分別可達(dá)86%和85%。最終，確定最佳反應(yīng)條件為：2b與哌嗪當(dāng)量比為1/2，乙醇為溶劑，回流反應(yīng)13 h。

表2 嘧啶并二氮類衍生物反應(yīng)條件優(yōu)化

Table 2 Optimization of reaction conditions for pyrimidodiazepine derivatives

表2 嘧啶并二氮類衍生物反應(yīng)條件優(yōu)化

SolventBaseTemp/℃Time/hYield/%CH3CNK2CO3reflux3056n-BuOHEt3Nreflux886i-PrOHEt3Nreflux1287i-PrOH-reflux1386EtOH-reflux1385

2.2 反應(yīng)機(jī)理

由Scheme 2可知，由1合成2的反應(yīng)機(jī)理為類Bischler-Napieralski反應(yīng)機(jī)理：(1)化合物1酰化得到化合物4和處于平衡狀態(tài)互變異構(gòu)體5； (2)5在三氯氧磷作用下轉(zhuǎn)化為亞氨酰氯6，隨后轉(zhuǎn)變?yōu)榈s炔正離子鹽7； (3)7經(jīng)歷分子內(nèi)親電環(huán)合反應(yīng)，隨后消除氯化氫得到嘧啶并二氮類骨架[16]。

以Bischler-Napieralski反應(yīng)為基礎(chǔ)，合成了一系列嘧啶并二氮衍生物。該方法具有適用范圍廣、收率較高和后處理方便等優(yōu)點(diǎn)，為此類化合物的創(chuàng)新藥物研究奠定了基礎(chǔ)。