朱 琳, 張首國, 彭 濤*, 王 林1,*

(1. 廣東藥科大學(xué) 藥學(xué)院，廣東 廣州 510006； 2. 軍事醫(yī)學(xué)研究院 輻射醫(yī)學(xué)研究所，北京 100850)

吲哚類化合物是分布最廣泛的天然雜環(huán)化合物之一，具有多種生物活性，在醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、化工等領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價值[1-2]。由于吲哚電子分布的差別，?；⑷不?、烯基化等官能團(tuán)化優(yōu)先發(fā)生在吲哚的更活潑的C3位置，直接對吲哚的C—H鍵進(jìn)行官能團(tuán)化反應(yīng)是一種獲得吲哚衍生物的便捷途徑[3-4]。近年來，通過過渡金屬活化C—H鍵實(shí)現(xiàn)對吲哚C2位置選擇性官能團(tuán)化的反應(yīng)越來越受到重視[2]。該方法首先在吲哚的氮原子上引入嘧啶導(dǎo)向基，嘧啶基團(tuán)引導(dǎo)過渡金屬催化劑活化C2位置的C—H鍵，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)C2位置的官能團(tuán)化。目前，吲哚選擇性C2官能團(tuán)化反應(yīng)中常用的過渡金屬包括Rh、 Pd、 Cu、 Mn等，可方便地在C2位置引入醛基[5]、氯原子[6]、甲硫基[7]、苯甲?；鵞8]、烷氧羰基[9]、氰基[10-11]、苯并噁唑[12]等基團(tuán)。

Scheme 1

N-(2-嘧啶基)吲哚類化合物是吲哚C2官能團(tuán)化反應(yīng)的重要原料，主要合成方法包括：2-氯嘧啶與吲哚為原料，氫化鈉為堿，在DMF中于150 ℃反應(yīng)12 h[12]；在納米氧化銅催化下，2-氯嘧啶與吲哚在碳酸鉀-DMF中反應(yīng)[13]；在四(三苯基磷)鈀催化下，2-溴嘧啶與吲哚硼酸酯在甲苯-水-乙醇混合液中發(fā)生C—N偶聯(lián)反應(yīng)[14]。上述方法需使用危險化學(xué)品、昂貴的納米催化劑，且反應(yīng)時間較長，不適用于N-(2-嘧啶基)吲哚化合物的快速合成。

微波輔助合成與傳統(tǒng)合成方法相比，具有反應(yīng)時間短、收率高、副反應(yīng)少、合成效率高等優(yōu)點(diǎn)[15]。鑒于此，本文開發(fā)了微波輔助合成N-(2-嘧啶基)吲哚化合物的方法，以取代吲哚和2-氯嘧啶為原料，在DMSO中以碳酸銫為堿，通過微波輔助合成在5 min內(nèi)高收率地合成了4個N-(2-嘧啶基)吲哚化合物(2a～2d, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR 確證。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

XH100B型微波催化合成儀；YRT-3型熔點(diǎn)儀；Bruker 400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS 為內(nèi)標(biāo))。

所用試劑均為化學(xué)純或分析純。

1.2 2a～2d的合成通法

將1a～1d5.0 mmol, 2-氯嘧啶7.5 mmol, DMSO 12 mL 和碳酸銫7.5 mmol加入反應(yīng)瓶中，開啟微波，攪拌下于500 W、 145 ℃反應(yīng)5 min。冷卻至室溫，傾入100 mL水中，用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化得2a～2d。

N-(2-嘧啶基)吲哚(2a): 白色固體，收率95.4%, m.p.84～85 ℃;1H NMR(DMSO-d6， 400 MHz)δ: 8.88(d,J=4.8 Hz, 2H), 8.75(dd,J=8.4 Hz, 0.8 Hz, 1H), 8.29(d,J=3.6 Hz, 1H), 7.69～7.63(m, 1H), 7.38～7.30(m, 2H), 7.23(td,J=7.5 Hz, 1.1 Hz, 1H), 6.80(dd,J=3.6 Hz, 0.8 Hz, 1H);13C NMR(DMSO, 101 MHz)δ: 159.40, 157.37, 135.13, 131.27, 126.16, 123.99, 122.51, 121.37, 117.68, 116.38, 107.26。

N-(2-嘧啶基)-4-甲基吲哚(2b): 白色固體，收率80.4%, m.p.114～116 ℃;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 8.87(d,J=4.8 Hz, 2H), 8.57(dd,J=8.4 Hz, 0.6 Hz, 1H), 8.28(d,J=3.7 Hz, 1H), 7.35(t,J=4.8 Hz, 1H), 7.22(dd,J=8.3 Hz, 7.3 Hz, 1H), 7.06～7.02(m, 1H), 6.84(dd,J=3.7 Hz, 0.8 Hz, 1H), 2.52(s, 3H);13C NMR(DMSO, 101 MHz)δ: 159.37, 157.39, 134.91, 130.87, 130.15, 125.55, 124.02, 122.82, 117.65, 114.00, 105.72, 18.75。

N-(2-嘧啶基)-4-氟吲哚(2c): 白色固體，收率85.2%, m.p.101～103 ℃;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 8.91(d,J=4.8 Hz, 2H), 8.59(d,J=8.4 Hz, 1H), 8.32(d,J=3.7 Hz, 1H), 7.42(t,J=4.8 Hz, 1H), 7.34(td,J=8.2 Hz, 5.7 Hz, 1H), 7.10～7.03(m, 1H), 6.88(dd,J=3.7 Hz, 0.6 Hz, 1H);13C NMR(DMSO, 101 MHz)δ: 159.52, 156.96(d,J=39.7 Hz), 154.33, 137.30(d,J=10.2 Hz), 126.70, 124.89(d,J=7.6 Hz), 119.63(d,J=22.3 Hz), 118.27, 112.93(d,J=3.5 Hz), 107.59(d,J=18.2 Hz), 102.26。

N-(2-嘧啶基)-4-氯吲哚(2d): 白色固體，收率81.5%, m.p.114～116 ℃;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 8.91(d,J=4.8 Hz, 2H), 8.72(ddd,J=7.3 Hz, 1.9 Hz, 0.5 Hz, 1H), 8.39(d,J=3.7 Hz, 1H), 7.42(t,J=4.8 Hz, 1H), 7.37～7.30(m, 2H), 6.84(dd,J=3.7 Hz, 0.5 Hz, 1H);13C NMR(DMSO, 101 MHz)δ: 159.53, 157.05, 135.86, 129.48, 127.38, 125.16, 125.02, 122.15, 118.34, 115.41, 104.71。

表1 反應(yīng)條件對化合物2a收率的影響

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

以1a與2-氯嘧啶合成2a的反應(yīng)為模板反應(yīng)，對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。分別考察了堿、溶劑、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度和微波功率對2a收率的影響，結(jié)果如表1。由表1可知，堿對反應(yīng)具有重要影響，考慮到實(shí)驗(yàn)室使用的安全性和經(jīng)濟(jì)性，本實(shí)驗(yàn)將堿限定于氫氧化物和碳酸鹽。對于多模常壓微波合成儀而言，能達(dá)到的最高反應(yīng)溫度為溶劑的沸點(diǎn)，因此反應(yīng)的溶劑本實(shí)驗(yàn)限定于沸點(diǎn)高、對微波吸收好的DMF和DMSO。

初始反應(yīng)以氫氧化鉀為堿、DMF為溶劑，于500 W、 145 ℃微波反應(yīng)20 min，經(jīng)分離純化，2a收率為42.5%(Entry 1)。同樣條件下，使用氫氧化鈉為堿收率明顯提高，為61.8%(Entry 2)；使用碳酸鉀收率降為29.6%(Entry 3)；收率最高的為碳酸銫，可達(dá)72.7%(Entry 4)。固定碳酸銫為堿，為了增加碳酸銫的溶解性，使用DMF溶液為溶劑，收率降為25.8%(Entry 5)。使用DMSO為溶劑后，收率提高到96.0%(Entry 6)。將反應(yīng)時間減少為10 min、 5 min，收率為95.7%、 95.4%(Entry 7， Entry 8)，變化不明顯；將反應(yīng)溫度升高至160℃，收率無明顯變化，為95.2%(Entry 9)，而降為130 ℃、120 ℃后，收率降為90.3%， 60.5%(Entry 10， Entry 11)。將反應(yīng)溫度固定為145 ℃，微波催化合成儀功率設(shè)定為600 W時，相應(yīng)收率無顯著差別，為95.8%(Entry 13)，而設(shè)定為400 W時，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)液在5 min內(nèi)，最高溫度只能升至129.7 ℃，無法達(dá)到設(shè)定溫度(Entry 12)。多模微波合成儀反應(yīng)功率的設(shè)定與溶劑種類和體積等因素相關(guān)，在溶劑種類和體積確定的情況下，有一個最佳匹配功率，功率過低會導(dǎo)致升溫速度較慢，功率過高會導(dǎo)致常壓反應(yīng)出現(xiàn)溶劑過熱爆沸的現(xiàn)象?？紤]收率和能源利用率等方面，確定最優(yōu)的微波反應(yīng)條件為：500 W、 145 ℃反應(yīng)5 min。作為對比，采用傳統(tǒng)油浴加熱方式進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)60 min，收率87.4%(Entry 14)。多模微波合成儀的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)腔體較大，適于放大合成，將反應(yīng)投料量放大10倍(50 mmol)，收率依然可以達(dá)到90.0%(Entry 15)。

Scheme 2

2.2 底物拓展

在最佳微波反應(yīng)條件下進(jìn)行了底物拓展，結(jié)果表明，4-位取代的吲哚化合物均可與2-氯嘧啶順利反應(yīng)，收率大于80%。與無取代基的吲哚相比，4-位取代吲哚化合物的反應(yīng)收率有所降低，其中4-位為吸電子取代基(氟)的底物，收率高于4-位為供電子取代基(甲基)的底物。

2.3 反應(yīng)機(jī)理

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，提出可能的反應(yīng)機(jī)理如Scheme 2所示：吲哚化合物在碳酸銫的作用下脫去氮上的氫原子生成氮負(fù)離子，這是一個酸堿平衡反應(yīng)，由于微波的電磁場效應(yīng)使得氮負(fù)離子的穩(wěn)定性增強(qiáng)，平衡更多的向右移動。氮負(fù)離子再與2-氯嘧啶發(fā)生親核取代反應(yīng)得到產(chǎn)物，在這一步反應(yīng)中微波的熱效應(yīng)可以加速反應(yīng)的進(jìn)行。微波通過電磁場效應(yīng)和熱效應(yīng)，使微波輔助的N-(2-嘧啶基)吲哚化合物的合成速率和收率均優(yōu)于傳統(tǒng)合成方法。

以吲哚、取代吲哚和2-氯嘧啶為原料，通過微波輔助合成了4個N-(2-嘧啶基)吲哚化合物。與已報道的方法相比，該方法具有安全性好、成本較低、反應(yīng)時間短、收率較高等優(yōu)點(diǎn)。