黃冬連

【摘要】 目的：探析血栓彈力圖（TEG）聯(lián)合血漿D-二聚體（D-Dimer，D-D）、纖維蛋白原（FIB）檢測在惡性腫瘤患者預后評估中的應用效果。方法：回顧性分析2018年11月-2019年11月入住筆者所在醫(yī)院的102例惡性腫瘤患者的臨床資料，根據(jù)治療后患者預后情況分為腫瘤復發(fā)組42例和腫瘤緩解組60例。比較兩組TEG參數(shù)[凝血反應時間（R值）、血凝塊形成時間（K值）、凝血形成速率（Angle角）、最大振幅（MA值）、凝血綜合指數(shù)（CI值）]及D-D、FIB水平差異，以受試者工作特征（ROC）曲線評估上述指標單獨應用及聯(lián)合應用對兩組患者預后的預測價值。結(jié)果：腫瘤緩解組R值、K值均高于腫瘤復發(fā)組，Angel角、MA值、CI值均低于腫瘤復發(fā)組，D-D、FIB水平均低于腫瘤復發(fā)組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。TEG（CI值）、D-D、FIB預測患者預后ROC曲線下面積（AUC）分別為0.914、0.948、0.750，靈敏度為84.13%、87.18%、95.24%，特異度為84.62%、90.48%、61.54%，截斷值為1.63、0.94 mg/L、4.22 g/L;三者聯(lián)合預測患者預后AUC為0.993，靈敏度為95.24%、特異度為97.44%，聯(lián)合預測AUC均高于單獨預測，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論：TEG聯(lián)合D-D、FIB對惡性腫瘤患者預后有較高預測價值，對三種指標進行有效檢測，有助于科學評估患者生存狀態(tài)，為治療提供一定參考依據(jù)。

【關鍵詞】 血栓彈力圖 血漿D-二聚體 纖維蛋白原 惡性腫瘤

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.25.027 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2020）25-00-03

[Abstract] Objective： To explore the application effects of thromboelastography （TEG） combined with plasma D-dimer （D-D） and fibrinogen （FIB） detection in the prognosis evaluation of patients with malignant tumors. Method： The clinical data of 102 patients with malignant tumors admitted to our hospital from November 2018 to November 2019 were retrospectively analyzed. According to the prognosis of patients after treatment， they were divided into the tumor recurrence group （42 cases） and the tumor remission group （60 cases）. The TEG parameters [coagulation reaction time （R value）， blood clot formation time （K value）， blood coagulation rate （Angle angle）， maximum amplitude （MA value）， coagulation comprehensive index （CI value）]and levels of D-D and FIB were compared between the two groups. The receiver operating characteristic （ROC） curve was used to evaluate the predictive value of the above indicators alone or in combination on prognosis of the two groups. Result： The R value and K value in the tumor remission group were higher than those in the tumor recurrence group， and the Angel angle， MA value and CI value were lower than those in the tumor recurrence group， and the levels of D-D and FIB were lower than those in the tumor recurrence group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The areas under the ROC curve （AUC） of TEG （CI value）， D-D， and FIB in predicting the prognosis of patients were 0.914， 0.948， and 0.750， and the sensitivities were 84.13%， 87.18%， and 95.24%， and the specificities were 84.62%， 90.48%， and 61.54%， and the cutoff values were 1.63， 0.94 mg/L， and 4.22 g/L. The AUC， sensitivity and specificity of combination of the three were 0.993， 95.24%， and 97.44%. The AUC of combined prediction was significantly greater than those of single prediction， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： TEG combined with D-D and FIB has a high predictive value on prognosis of patients with malignant tumors. The effective detection of the three indicators can help scientifically assess the survival status of patients and provide a certain reference for treatment.

[Key words] Thromboelastography Plasma D-dimer Fibrinogen Malignant tumors

First-authors address： Longyan Peoples Hospital， Longyan 364000， China

腫瘤細胞的惡性增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移促進了惡性腫瘤疾病進展，增加患者死亡風險，其進展、轉(zhuǎn)移與血液高凝、纖溶亢進狀態(tài)密切相關，血液高凝會引起靜脈血栓栓塞癥（VTE）等嚴重并發(fā)癥，改善血液高凝狀態(tài)已成為現(xiàn)代醫(yī)學防治惡性腫瘤的共識[1]。纖維蛋白原（FIB）、血漿D-二聚體（D-D）等常規(guī)凝血檢測是醫(yī)院評估患者凝血狀態(tài)的有效手段，F(xiàn)IB是肝臟合成分泌的一種凝血蛋白，通過與凝血酶、促凝血酶、血小板等相互作用使血液稠度增加，形成血栓[2]。D-D是纖維蛋白經(jīng)纖溶酶水解后的產(chǎn)物，D-D增加提示凝血酶生成增多和繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)活化，發(fā)生纖溶亢進[3]。血栓彈力圖（TEG）能短時間內(nèi)動態(tài)記錄血管內(nèi)凝血啟動、血凝塊出現(xiàn)到纖溶的整個過程，全面評估凝血因子與血小板功能[4]。本研究通過TEG聯(lián)合D-D、FIB檢測評估惡性腫瘤患者預后，現(xiàn)將取得成果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對2018年11月-2019年11月入住筆者所在醫(yī)院的102例惡性腫瘤患者臨床資料進行回顧性分析。納入標準：（1）符合《UICC臨床腫瘤學手冊》惡性腫瘤相關診斷標準[5]。排除標準：（1）合并凝血功能障礙、免疫系統(tǒng)缺陷或嚴重器質(zhì)性疾病;（2）臨床資料不完整。根據(jù)治療后患者預后情況分為腫瘤復發(fā)組42例和腫瘤緩解組60例。腫瘤復發(fā)組男25例，女17例;年齡37～72歲，平均（55.42±8.17）歲;腫瘤類型：肺癌15例，食管癌10例，胃癌7例，腸癌5例，淋巴癌3例，白血病1例，骨髓瘤1例。腫瘤緩解組男36例，女24例;年齡39～73歲，平均（56.53±8.07）歲;腫瘤類型：肺癌20例，食管癌15例，胃癌11例，腸癌7例，淋巴癌4例，白血病1例，骨髓瘤2例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

TEG檢測采用黏度法：清晨采集患者空腹靜脈血2～3 ml枸櫞酸鈉抗凝，靜置0.5 h后使用TEG儀（美國Haemoscope公司，型號Hemostasis Analyzer Model 5000）及其配套試劑、軟件系統(tǒng)進行檢測。取一支試管倒入適量高嶺土，將1 ml枸櫞酸鈉抗凝的全血置于試管中，混勻后靜置5 min。在普通反應杯中加入0.2 mol/L氯化鈣20 μl置于TEG儀杯架上，吸取340 μl與高嶺土混勻的全血倒入普通反應杯，啟動TEG儀進行檢測。TEG參數(shù)包括凝血反應時間（R值）、血凝塊形成時間（K值）、凝血形成速率（Angel角）、最大振幅（MA值）、凝血綜合指數(shù)（CI值）。D-D檢測采用免疫比濁法，F(xiàn)IB檢測采用閾值法。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組TEG參數(shù)（R值、K值、Angle角、MA值、CI值）及D-D、FIB水平差異，以受試者工作特征（ROC）曲線分析評估上述指標單獨應用及聯(lián)合應用對兩組患者預后的預測價值。聯(lián)合預測診斷標準：TEG CI正常參考值為-3～3，D-D正常參考值為0～0.55 mg/L，F(xiàn)IB正常參考值為2.00～4.00 g/L，若患者三項指標中任意一項超出正常參考值，則提示有惡性腫瘤復發(fā)風險。

1.4 統(tǒng)計學處理

通過SPSS 19.0對試驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，ROC曲線采用統(tǒng)計學軟件Medcalc 18.2繪制，曲線下面積（AUC）比較采用DeLong檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組TEG參數(shù)、D-D、FIB水平比較

腫瘤緩解組TEG R值、K值均高于腫瘤復發(fā)組，TEG Angel角、MA值、CI值均低于腫瘤復發(fā)組，D-D、FIB水平明顯低于腫瘤復發(fā)組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 TEG參數(shù)、D-D、FIB水平預測患者預后ROC曲線分析

TEG（CI值）、D-D、FIB預測患者預后AUC分別為0.914、0.948、0.750，靈敏度為84.13%、87.18%、95.24%，特異度為84.62%、90.48%、61.54%，截斷值為1.63、0.94 mg/L、4.22g/L。三者聯(lián)合預測患者預后AUC為0.993，靈敏度為95.24%、特異度為97.44%，聯(lián)合預測AUC均高于TEG（CI值）、D-D、FIB預測AUC，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見圖1、表2。

3 討論

血液高凝狀態(tài)是由血管內(nèi)皮細胞、血小板及凝血、纖溶系統(tǒng)病變引起的血液病理狀態(tài)，主要表現(xiàn)為血液凝固性增高、凝血指標異常、血流動力學改變、微循環(huán)障礙等[6]。腫瘤細胞可分泌促凝血蛋白、纖維蛋白溶解蛋白及炎性細胞因子并與內(nèi)皮細胞、單核巨噬細胞、血小板相互作用，打破機體凝血與纖溶系統(tǒng)平衡，使血液處于高凝狀態(tài)。同時血液高凝狀態(tài)有利于腫瘤細胞增生和轉(zhuǎn)移，降低免疫系統(tǒng)活性，化療藥物也難以深入瘤體發(fā)揮藥理作用[7]。

D-D是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子交聯(lián)和纖溶酶水解作用產(chǎn)生的最小降解產(chǎn)物片段，可作為反映機體凝血狀態(tài)及纖溶活化亢進的分子標志物之一[8]。王麗麗等[9]研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者血漿D-D水平明顯升高，且與惡性腫瘤臨床分期和血栓風險相關;血漿D-D水平檢測對預防惡性腫瘤患者VTE發(fā)生有重要參考意義。FIB是肝臟合成的重要凝血蛋白，F(xiàn)IB增加會引起血黏度升高，凝血因子活性增強，血小板激活，抗凝劑纖溶活性降低，從而加速血栓形成。胡書生等[10]試驗得出，發(fā)生深靜脈血栓（DVT）的惡性腫瘤患者D-D和FIB水平顯著升高，兩者聯(lián)合檢測對腫瘤患者DVT早期診斷有重要診斷價值。本研究得出，治療后腫瘤緩解患者血漿D-D、FIB水平均明顯低于治療后腫瘤復發(fā)患者;D-D、FIB水平預測患者預后ROC曲線AUC分別為0.948、0.750，靈敏度為87.18%、95.24%，特異度為90.48%、61.54%，并提示D-D水平>0.94 mg/L、FIB水平>4.22 g/L的患者腫瘤復發(fā)率顯著升高。這表明D-D、FIB水平預測惡性腫瘤患者預后效果良好，有助于惡性腫瘤早期篩查。

TEG可反映血液凝固的動態(tài)過程，其中R值指第一個血凝塊出現(xiàn)所需時間，可反映凝血因子質(zhì)量，R值減小提示凝血因子活性強，有發(fā)生血栓風險;K值指血凝塊達到一定強度所需時間，Angel角為曲線切線和水平線的最大角度，K值增加、Angel角減小提示FIB水平低下;MA值指FIB與PLT共同產(chǎn)生的血凝塊的最大強度，主要與血小板數(shù)量、質(zhì)量和功能相關，反映血小板功能亢進;CI值反映體內(nèi)凝血功能的綜合情況[11]。本研究結(jié)果得出，腫瘤緩解組R值、K值均高于腫瘤復發(fā)組，Angel角、MA值、CI值均低于腫瘤復發(fā)組;TEG（CI值）預測患者預后ROC曲線AUC為0.914，靈敏度為84.13%、特異度為84.62%，并提示CI值大于1.63的患者腫瘤復發(fā)風險顯著升高。這與杜秀娟等[12]研究結(jié)果有類似之處，提示惡性腫瘤患者經(jīng)過放、化療等治療后，病情可得到一定緩解，血液高凝狀態(tài)相應改善，血栓發(fā)生風險降低。本研究還通過TEG聯(lián)合D-D、FIB預測患者預后情況，結(jié)果得出，三者聯(lián)合預測患者預后AUC為0.993，靈敏度為97.44%、特異度為93.65%，這表明三者聯(lián)合應用較三種指標單獨應用對腫瘤患者預后具有更高預測價值。究其原因，D-D、FIB檢測易受多種外界因素作用，存在一定誤差;而TEG檢測在臨床應用中尚未廣泛展開，檢驗技術和檢驗效能有待完善，其檢驗結(jié)果與常規(guī)凝血試驗結(jié)果的相關性仍需進一步分析對比，因此，對三種指標進行綜合動態(tài)監(jiān)測能夠更加全面、真實反映腫瘤患者凝血狀態(tài)，更加有效預測患者預后。

綜上所述，采用TEG、D-D、FIB指標預測惡性腫瘤患者預后均可能取得良好效果，三者聯(lián)合使用預測效能更佳，準確率更高，更值得臨床推廣應用。

參考文獻

[1]馬平，褚鋒.血漿血栓彈力圖與纖維蛋白原及D-二聚體檢測對惡性腫瘤患者凝血功能評估的臨床價值[J].現(xiàn)代檢驗醫(yī)學雜志，2020，35（2）：72-75.

[2]陳峻，徐升強，曹文操.聯(lián)合檢測纖維蛋白原、抗凝血酶對靜脈血栓栓塞癥的診斷價值[J].血栓與止血學，2019，25（5）：729-731.

[3]李佳樂.D-二聚體在腫瘤中的研究進展[J].國際檢驗醫(yī)學雜志，2017，38（18）：2588-2590.

[4]賈琳鈺，王輝，姜蘇娟，等.血栓彈力圖評估婦科惡性腫瘤患者凝血狀態(tài)的研究[J].河北醫(yī)藥，2020，42（6）：837-840.

[5]波洛克，孫燕，湯釗猷.UICC臨床腫瘤學手冊[M].北京：人民衛(wèi)生出版社， 2006.

[6]李曉曉，馬云飛，李光達，等.惡性腫瘤血液高凝狀態(tài)的發(fā)病機制及中西醫(yī)治療進展[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2019，14（11）：1619-1623.

[7]魏貫峰.血栓彈力圖在惡性腫瘤凝血功能檢測的臨床研究[J].醫(yī)學檢驗與臨床，2019，30（10）：54-56.

[8]石慧，胡建國.HE4、CA125聯(lián)合D-二聚體檢測對卵巢癌的診斷價值[J].蚌埠醫(yī)學院學報，2020，45（4）：523-526.

[9]王麗麗，劉峰，張燕捷，等.血漿D-二聚體水平與惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓的相關性[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2018，26（9）：1427-1431.

[10]胡書生，王旭，楊瑞芳，等.D-二聚體和纖維蛋白原聯(lián)合檢測對惡性腫瘤合并深靜脈血栓的診斷價值[J].國際生物醫(yī)學工程雜志，2019，42（5）：388-392.

[11]姜倩，王俠.血栓彈力圖在惡性腫瘤中的臨床應用價值[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2018，26（7）：1125-1128.

[12]杜秀娟，曾覃平，張秀梅，等.血栓彈力圖、纖維蛋白原及D-二聚體檢測在惡性腫瘤患者凝血功能評估中的應用[J].檢驗醫(yī)學與臨床，2019，16（16）：2347-2349，2353.

（收稿日期：2020-07-16） （本文編輯：馬竹君）