鄭方圓 張樂萍

北京大學(xué)人民醫(yī)院兒科（北京 100044）

酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）為靶向抗腫瘤的熱點(diǎn)，目前美國食品和藥物監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于兒童慢性髓性白血?。╟hronic myeloid leukemia，CML）的TKI有伊馬替尼、達(dá)沙替尼、尼洛替尼，批準(zhǔn)用于兒童急性白血病的TKI有伊馬替尼和達(dá)沙替尼。伊馬替尼可通過抑制BCR-ABL、PDGFR、c-kit基因，達(dá)沙替尼可通過抑制BCR-ABL、SRC family、c-kit、EPHA2和PDGFRβ等基因，從而抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[1]。伊馬替尼和達(dá)沙替尼的廣泛使用，提高了臨床治療效果，同時也帶來很多不良反應(yīng)。目前研究發(fā)現(xiàn)，TKI可引起兒童身高增長障礙[2-6]。鑒于中國國情等原因，TKI 在國內(nèi)應(yīng)用較晚，而對于身高的影響又需要長期隨訪，故國內(nèi)關(guān)于TKI對身高影響的研究很少?，F(xiàn)回顧分析1例北京大學(xué)人民醫(yī)院兒科診治的應(yīng)用TKI后出現(xiàn)身高增長障礙的急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）患兒的臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

1 臨床資料

患兒，女，19月齡時因面色蒼白1月余，腹脹伴腹痛6天就診于北京大學(xué)人民醫(yī)院兒科。當(dāng)時體格檢查：身高86 cm，位于中國同年齡同性別兒童生長曲線第90百分位（P90）[7]，體質(zhì)量12 kg（P75～P90），面色蒼白，肝臟肋下5 cm，脾臟肋下4 cm，其余無明顯異常。當(dāng)時實驗室檢查：血常規(guī)白細(xì)胞180.2×109/ L，中性粒細(xì)胞99.2%，血紅蛋白59 g/L，血小板36×109/L；外周血涂片可見54%原始細(xì)胞；乳酸脫氫酶605 U/ L。骨髓穿刺形態(tài)學(xué)示原始粒細(xì)胞加早幼粒細(xì)胞占16%，嗜酸細(xì)胞比例增高，原始細(xì)胞+幼稚單核細(xì)胞占65%；免疫分型24.23%異常髓系幼稚細(xì)胞。染色體核型46，XX，inv(16)[12]?；驒z測結(jié)果示CBFβ-MYH11融合基因=531.8%；c-kitD419-L421delins WN陽性，其余常見融合基因均陰性。

患兒系G1P2，有一異卵雙胎姐姐，因母親妊娠合并高血壓于36周剖宮產(chǎn)娩出，出生體質(zhì)量2 700 g，身長49 cm；其同胞姐姐出生體質(zhì)量2 800 g，身長50 cm。患兒生后生長發(fā)育與同齡兒相仿；患兒姐姐19月齡時身高87 cm（P90）?；純焊赣H身高178 cm，母親身高172 cm。

結(jié)合患兒血常規(guī)、骨髓形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞及分子遺傳學(xué)，明確診斷為AML-M4Eo。在患兒家屬簽署化療知情同意書后，自住院后第3天起采用AML常規(guī)治療方案治療[8]。誘導(dǎo)化療采用ADE雙誘導(dǎo)方案：阿糖胞苷（Ara-C）100～150 mg/(m2·d)×7 d，去甲氧柔紅霉素（IDR）10 mg/(m2·d)×2 d，依托泊苷（VP-16）100～150 mg/(m2·d)×3 d。誘導(dǎo)化療結(jié)束后復(fù)查骨髓形態(tài)完全緩解，CBFβ-MYH 11基因下降至0.67%。后序貫使用下述3個方案在20個月時完成鞏固化療。①HDAra-C方案：Ara-C 2g/(m2·d)×4 d+IDR 10 mg/(m2·d)×2 d；②HA 方案：三尖杉酯堿（Hha）4～6 mg/(m2·d)×7d+Ara-C 100～150 mg/(m2·d)×7 d；③ADE方案（同上）?；熎陂g，中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的防治采用甲氨蝶呤+Ara-c+地塞米松的三聯(lián)鞘注，共進(jìn)行10 次?；純耗X脊液常規(guī)、生化、免疫殘留等檢測均無異常，頭顱MRI（增強(qiáng)）未見異常。鞏固化療期間，患兒骨髓形態(tài)學(xué)持續(xù)完全緩解，CBFβ-MYH 11基因逐漸降低，但未轉(zhuǎn)陰（圖1）。

圖1 該患兒誘導(dǎo)化療結(jié)束后CBFβ-MYH11 融合基因（%）下降及靶向藥治療情況

化療期間，每2～3個月測量患兒身高。鞏固化療結(jié)束時（3 歲3 月齡），患兒身高102 cm（P90），CBFβ-MYH11基因0.094%?？紤]患兒病初CBFβ-MYH11基因、c-kitD419陽性[9]，在告知家長藥物不良反應(yīng)并征得家長同意后，加用伊馬替尼（100 mg/d）口服1月余后，CBFβ-MYH 11基因轉(zhuǎn)陰。之后，每2～3 個月復(fù)查骨髓穿刺，CBFβ-MYH11基因低水平波動（0～0.045%）。伊馬替尼應(yīng)用10個月后，患兒身高106 cm（P75），自行停用伊馬替尼。停用伊馬替尼8個月后，患兒身高111 cm（P75），CBFβ-MYH11基因轉(zhuǎn)陽（0.77%），再次加用伊馬替尼（100 mg/d）口服，1月余后CBFβ-MYH11基因轉(zhuǎn)陰。伊馬替尼應(yīng)用期間考慮到患兒CBFβ-MYH11基因持續(xù)為陰性，且出現(xiàn)身高增長緩慢，予以逐漸減停伊馬替尼（初為100 mg/qod 應(yīng)用3 月余，后為50 mg/qod 應(yīng)用3月余，后停用）。伊馬替尼應(yīng)用21個月，患兒身高113 cm（P25～P50），停服伊馬替尼后患兒身高增長較前有所回升。停用伊馬替尼37個月后，患兒身高130 cm（P25～P50），CBFβ-MYH 11基因轉(zhuǎn)陽（0.33%），骨髓形態(tài)學(xué)仍為緩解狀態(tài)。再次予以HA方案化療，并加用達(dá)沙替尼（50 mg/d）口服，1 個月后CBFβ-MYH 11基因轉(zhuǎn)陰，達(dá)沙替尼應(yīng)用8 個月，患兒身高132 cm（P25～P50），CBFβ-MYH 11基因再次轉(zhuǎn)陽（0.015%）。予以HDAra-C 方案化療，并將達(dá)沙替尼更換為伊馬替尼（300 mg/d）口服，1個月后CBFβ-MYH 11基因轉(zhuǎn)陰，患兒每2～3 個月于我院規(guī)律監(jiān)測骨髓形態(tài)學(xué)及基因結(jié)果均持續(xù)陰性?；純涸诳诜榴R替尼、達(dá)沙替尼期間，除偶有輕微惡心、嘔吐外，無其他不適主訴，可正常飲食及生活。隨訪至今，患兒現(xiàn)9歲10 個月（本次應(yīng)用伊馬替尼至今7 月）身高134 cm（P10～P25），未出現(xiàn)第二性征發(fā)育跡象。定期監(jiān)測血常規(guī)均無異常，血生化提示肝腎功能、鈣磷水平無異常；每2～3 個月監(jiān)測骨髓無分子生物學(xué)復(fù)發(fā)。因條件所限未行生長激素（grow hormone，GH）激發(fā)試驗、骨齡X 線片、血清胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）等檢查?；純和憬悻F(xiàn)身高146 cm（P90），患兒及同胞姐姐自2歲后身高指標(biāo)變化趨勢見圖2。

圖2 患兒及同胞姐姐自2 歲后身高指標(biāo)變化趨勢

2 討論

家族遺傳、社會心理精神、惡性腫瘤本身以及治療過程中的藥物及特殊飲食等因素均可能影響白血病患兒的身高。本例患兒在診斷AML前，與同胞姐姐的身高和生長曲線相似?；純涸诔Ｒ?guī)化療前后身高均處于P90左右，提示常規(guī)化療并未引起身高增長障礙?；純涸诜靡榴R替尼期間，出現(xiàn)身高增長速度下降至3.2 cm/a，停用伊馬替尼后身高增長速度上升至5.5 cm/a，但均未出現(xiàn)追趕生長。后因融合基因轉(zhuǎn)陽，加用達(dá)沙替尼再次出現(xiàn)身高增長速度下降至3.7 cm/a，因達(dá)沙替尼治療原發(fā)病效果欠佳，再次更換為伊馬替尼，患兒身高增長速度下降至3.4 cm/a。隨訪至今，患兒9歲10個月，身高P10～P25。而其生活在同樣環(huán)境下的姐姐仍位于P90左右。本例患兒在服用TKI 期間定期復(fù)查骨髓穿刺均為完全緩解狀態(tài)，且自生病至今未出現(xiàn)營養(yǎng)不良、肝腎損害、鈣磷代謝紊亂等合并癥，可除外腫瘤疾病活動及其他慢性疾病對身高的影響。故考慮該患兒身高增長障礙為TKI的作用。

曾有報道1 例應(yīng)用伊馬替尼治療的7 歲慢性髓系白血?。–ML）女童，在服用伊馬替尼4年后身高從P95下降至P25，而女童的同卵雙胞胎姐姐身高仍保持在P95；換用達(dá)沙替尼治療9 個月，患兒仍持續(xù)有生長障礙[10]。更大規(guī)模的研究也證實伊馬替尼可引起身高增長障礙[11-13]，71.4%～93.0%的CML患兒在治療后出現(xiàn)身高標(biāo)準(zhǔn)差積分值（height-for-age standard deviation score，HtSDS）降低。在達(dá)沙替尼治療CML 患兒的II期試驗（CA180-226）中，也有4%CML患兒出現(xiàn)身高增長障礙[14]。此外，伊馬替尼還可引起急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）患兒的身高增長障礙。如有報道1 例ALL男性患兒自2.4歲時開始應(yīng)用伊馬替尼，在5～11歲間HtSDS 從-2 SD 降到-3 SD；另1 例ALL 女性患兒自12歲開始應(yīng)用伊馬替尼治療，之后身高不再增加[15]。

臨床研究顯示，伊馬替尼對CML身高增長障礙的作用不受性別的影響[2,5,11,16-17]，但受年齡的影響。青春期前即開始伊馬替尼治療的患兒較青春期后才開始伊馬替尼治療的患兒，身高增長的障礙幅度更明顯[16-17]，Shima等[12]對伊馬替尼治療的CML兒童中觀察到生長受損的青春期前兒童的生長會隨著青春期的到來而出現(xiàn)追趕性生長。在Rastogi 等[13]研究的7 例CML兒童中，用藥初未達(dá)終身高、至隨訪時已達(dá)成年終身高的3 例患兒，其終身高均低于父母中位身高。但目前尚缺乏大樣本研究，且隨訪時間較短，故使用TKI 治療的CML 兒童的成年終身高能否達(dá)到父母中位身高，暫不明確[1]。本例患兒在青春期前即開始應(yīng)用TKI 治療，出現(xiàn)明顯的身高增長障礙，現(xiàn)依據(jù)年齡推測即將進(jìn)入青春期，本課題組繼續(xù)監(jiān)測患兒的身高情況，以了解是否存在青春期恢復(fù)或追趕生長以及是否對成年終身高有影響等。

TKI調(diào)節(jié)骨骼生長的機(jī)制目前尚無統(tǒng)一認(rèn)識。分子水平研究，TK 在GH 分泌和作用過程中存在重要作用，故理論上伊馬替尼、達(dá)沙替尼均可通過對GHIGF1軸的抑制作用引起身高增長障礙[10,18]。臨床中發(fā)現(xiàn)，Narayanan等[3]、Kimoto等[19]對應(yīng)用伊馬替尼治療的CML兒童進(jìn)行GH激發(fā)試驗，結(jié)果39%～70%患兒出現(xiàn)生長激素缺乏癥。但Rastogi等[13]、Vandyke等[20]發(fā)現(xiàn)伊馬替尼對骨骼生長的抑制作用是通過其對生長板的直接作用。Breccia等[21]、Aleman等[22]研究認(rèn)為，伊馬替尼可影響骨的重吸收和骨重建，導(dǎo)致鈣磷代謝紊亂，骨密度降低，從而抑制骨骼生長。Ulmer 等[23]、Tauer等[18]曾對暴露于伊馬替尼的幼齡大鼠進(jìn)行試驗，發(fā)現(xiàn)伊馬替尼濃度越高，暴露時間越長，骨長度受影響越明顯。本例AML 兒童整個病程中未出現(xiàn)鈣磷代謝紊亂，因條件所限未完善GH激發(fā)試驗、IGF-1等檢查，在查找身高增長緩慢的具體機(jī)制方面存在一定局限性。

Walia等[24]對伊馬替尼引起生長障礙的4例CML兒童給予GH 替代治療，GH 替代治療的平均療程為5.75個月，該4例兒童生長速度從治療前的0.21 cm/月提高到治療后的0.86 cm/月，短期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。但使用GH替代療法改善CML兒童的生長障礙，長期不良反應(yīng)仍需隨訪，而且至于GH 的增高作用能維持多久，到達(dá)成人后能否使終身高完全恢復(fù)到正常標(biāo)準(zhǔn)，仍需長期大樣本的研究?，F(xiàn)在，雖然其他二代或三代TKIs 的出現(xiàn)為白血病兒童的治療提供了更多的選擇，并且有報道博舒替尼對兒童身高無影響，但在針對病情的藥物選擇方面，還需要更多、更長期的研究去探討[25]。其次，追求無治療緩解（treatment-free remission，TFR）是目前CML領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，CML兒童停藥后可能出現(xiàn)一定幅度的追趕生長，但在獲得持久的深層分子學(xué)反應(yīng)下，選擇持續(xù)用藥控制病情還 是選擇停藥以促生長，需權(quán)衡利弊，也待進(jìn)一步研究[26]。此外，因生活環(huán)境、營養(yǎng)狀況、體育鍛煉、睡眠質(zhì)量也一定程度上影響身高增長。因此，可通過建立合理膳食制度、形成健康飲食行為、養(yǎng)成健康的睡眠習(xí)慣、以及進(jìn)行適度的體育鍛煉來盡可能促進(jìn)身高的增長。

綜上所述，由于接受TKIs治療的兒童數(shù)量不斷增加，且該藥多為長期應(yīng)用，故靶向藥對兒童身高的影響不可被忽視。通過本例患兒臨床資料及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，為臨床醫(yī)師提供伊馬替尼抑制身高生長更進(jìn)一步的認(rèn)識。