張 璐，陳 強(qiáng)，蔣蓓蓓，丁珍紅，張 麗，解學(xué)乾

1. 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院放射科，上海200080；2. 數(shù)坤(北京)網(wǎng)絡(luò)科技有限公司，北京 100102；3.上海交通大學(xué)附屬第一人民 醫(yī)院合作交流部，上海200080

心血管疾病是世界范圍內(nèi)死亡率最高的疾病[1]。冠狀動(dòng)脈（冠脈）CT 血管成像（CT angiography，CTA）能夠清晰地顯示冠脈，可以評(píng)估血管狹窄程度和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊特征。冠脈CTA 診斷冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑年幮灶A(yù)測(cè)值達(dá)到99%，能有效排除梗阻性冠心病[2]。

冠狀動(dòng)脈在整個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)以有規(guī)律的方式進(jìn)行變速運(yùn)動(dòng)和形變，當(dāng)運(yùn)動(dòng)速度超過(guò)CT 設(shè)備的時(shí)間分辨率時(shí)，會(huì)產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)偽影[3]。運(yùn)動(dòng)偽影降低圖像質(zhì)量，干擾冠脈的評(píng)估。在冠脈分支中，右冠狀動(dòng)脈（right coronary artery，RCA）因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)方向與CT 掃描平面垂直，更容易產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)偽影。雖然新型CT 設(shè)備提升硬件能力后可減小運(yùn)動(dòng)偽影，但因?yàn)槌杀靖甙海瑧?yīng)用范圍受限，運(yùn)動(dòng)偽影仍然是臨床實(shí)踐中影響冠脈CTA 診斷準(zhǔn)確度的主要因素[4]。因此，需要尋找新的方法進(jìn)一步提高圖像質(zhì)量。

近年，以卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）為代表的人工智能技術(shù)在醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域有了很大的發(fā)展。生成式對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)（generative adversarial network，GAN）是一種新型神經(jīng)結(jié)構(gòu)[5]。與CNN 的有監(jiān)督圖像檢測(cè)、分割和分類(lèi)不同，GAN 屬于非監(jiān)督學(xué)習(xí)。GAN 由生成網(wǎng)絡(luò)和判別網(wǎng)絡(luò)組成，通過(guò)2 個(gè)網(wǎng)絡(luò)相互對(duì)抗優(yōu)化網(wǎng)絡(luò)參數(shù)，從而生成新的圖像。Yang 等[6]提出了基于視覺(jué)幾何組Wasserstein 生成式對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)（Wasserstein GAN-visual geometry group，WGAN-VGG）的減少低劑量CT 圖像噪聲的方法。與CNN 等方法相比，WGAN-VGG 在減少圖像噪聲的同時(shí)能保留更多的圖像細(xì)節(jié)。Johnson 等[7]利用條件GAN 矯正頭部磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的剛性運(yùn)動(dòng)偽影，GAN 生成圖像與參考無(wú)偽影圖像間的平均絕對(duì)誤差為10.8%，顯著低于有偽影圖像與參考圖像之間的16.4%，同時(shí)生成圖像的信噪比和結(jié)構(gòu)相似性指數(shù)顯著改善。在本研究中，我們嘗試使用冠脈CTA 圖像訓(xùn)練GAN，去除RCA 的運(yùn)動(dòng)偽影，并評(píng)估所生成圖像的質(zhì)量。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

在放射信息系統(tǒng)和圖像存儲(chǔ)與傳輸系統(tǒng)中檢索2019 年 1 月—2019 年11 月行單次心動(dòng)周期冠脈CTA 檢查的患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18 歲；接受單心動(dòng)周期內(nèi)的多時(shí)相檢查，同時(shí)生成了有偽影圖像和無(wú)偽影的清晰參考圖像。排除標(biāo)準(zhǔn)： RCA 有斑塊或其他病變；受冠脈運(yùn)動(dòng)影響，有偽影圖像和參考圖像層面位置不能對(duì)應(yīng)。

1.2 CTA 掃描和對(duì)比劑注射方案

使用256 排寬探測(cè)器CT（Revolution，GE）行前瞻性心電門(mén)控掃描。患者取仰臥位，雙臂上舉，平靜呼吸狀態(tài)下屏氣掃描。掃描參數(shù)：準(zhǔn)直器寬度256×0.625 mm，單次掃描寬度根據(jù)心臟大小設(shè)為12 ～16 cm，球管旋轉(zhuǎn)時(shí)間280 ms，根據(jù)受檢者年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）和定位圖自動(dòng)設(shè)置球管電壓和電流。采用冠脈追蹤凍結(jié)（snapshot freeze，SSF）技術(shù)重建圖像。圖像重建層厚和間隔均為0.625 mm。

以高壓注射器經(jīng)肘靜脈以4.0 ～5.0 mL/s 流速團(tuán)注40 ～50 mL 對(duì)比劑（碘帕醇注射液，每毫升碘帕醇注射液含碘370 mg），之后以相同流速注射30 mL 生理鹽水。在動(dòng)態(tài)監(jiān)控升主動(dòng)脈近端CT 值達(dá)到120 HU 后8 s 開(kāi)始 掃描。

1.3 圖像預(yù)處理

將冠脈CTA 圖像轉(zhuǎn)換為兼容GAN 開(kāi)發(fā)模型的JPEG格式。由一位放射科醫(yī)師（2 年工作經(jīng)驗(yàn)）截取包含RCA中段及臨近的RCA 近、遠(yuǎn)段部分血管的256×256 像素正方形圖像，檢查圖片在不同時(shí)相的對(duì)應(yīng)情況，再由另一位高年資醫(yī)師（16 年工作經(jīng)驗(yàn)）進(jìn)行確認(rèn)。訓(xùn)練前使用圖像擴(kuò)增技術(shù)，對(duì)訓(xùn)練數(shù)據(jù)沿垂直軸隨機(jī)翻轉(zhuǎn)，沿水平軸或垂直軸隨機(jī)平移-10 ～10 像素，并且按照比例隨機(jī)縮放0.95 ～1.05 倍。

1.4 數(shù)據(jù)集組成

在所有納入病例中，隨機(jī)選取約80%作為訓(xùn)練組，其余作為驗(yàn)證組用于驗(yàn)證模型的準(zhǔn)確性。訓(xùn)練組數(shù)據(jù)由成對(duì)的有偽影的原圖和無(wú)偽影的參考圖像組成；驗(yàn)證組包括有偽影圖像、GAN 生成圖像和參考圖像。

1.5 GAN 模型結(jié)構(gòu)

GAN 基于對(duì)抗性訓(xùn)練的理念生成新的圖片，由2 個(gè)相互競(jìng)爭(zhēng)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)組成，分別是生成器（generative）和判別器（discriminative）。生成器從真實(shí)圖像分布中學(xué)習(xí)從而使自身生成的圖像更加接近參考標(biāo)準(zhǔn)，判別器則需要判別生成器產(chǎn)生的圖片是否符合參考標(biāo)準(zhǔn)。整個(gè)過(guò)程可以看作是生成器和判別器的對(duì)抗博弈，隨著GAN 模型迭代，最終2 個(gè)網(wǎng)絡(luò)達(dá)到一個(gè)動(dòng)態(tài)均衡，即生成器生成的圖像近似于參考圖像。GAN 結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。

圖1 GAN 結(jié)構(gòu)圖Fig 1 Structure of GAN

整體的訓(xùn)練框架借鑒pix2pix 網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)[8]。Pix2pix 是在GAN 基礎(chǔ)上用于將輸入圖片轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)輸出圖片的專(zhuān)用方法。GAN 通常是訓(xùn)練模型縮小輸入和輸出的歐氏距離，但一般會(huì)得到比較模糊的結(jié)果。本研究問(wèn)題的本質(zhì)是像素到像素的映射。通過(guò)pix2pix 完成成對(duì)的圖像轉(zhuǎn)換，可以得到更清晰的結(jié)果。在本研究中，生成器網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)基于V-Net 網(wǎng)絡(luò)修改而來(lái)[9]，將原來(lái)的三維結(jié)構(gòu)修改為二維結(jié)構(gòu)，但是保留了V-Net 中的殘差模塊。圖像輸入尺寸為256×256。判別器網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)使用pix2pix 中的判別器。Pix2pix 結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2。

圖2 Pix2pix 網(wǎng)絡(luò)和流程結(jié)構(gòu)圖Fig 2 Network and workflow structure of pix2pix

1.6 GAN 訓(xùn)練過(guò)程

訓(xùn)練過(guò)程包含兩步。第一步，訓(xùn)練生成器。首先凍結(jié)判別器的網(wǎng)絡(luò)權(quán)重，此時(shí)將x作為輸入的圖像，經(jīng)過(guò)生成器生成x去除偽影后的圖像G （x）。將生成的圖像G （x）和帶偽影圖像輸入到判別器中，使判別器判斷輸入的圖像是否是真實(shí)去除偽影的圖像。根據(jù)判別器輸出的結(jié)果訓(xùn)練生成器，使生成器生成更加真實(shí)的圖像。第二步，訓(xùn)練判別器。凍結(jié)生成器權(quán)重，利用生成器生成去除偽影的圖像G （x），判別器輸入2 組圖像。第一組是由生成圖像G （x）和原始圖像x組成，第二組是真實(shí)無(wú)偽影圖像y與原始圖像x組成。分別輸入2 組圖像，通過(guò)判別器判斷輸入的圖像是否是真實(shí)無(wú)偽影圖像，根據(jù)判別器判斷正確與否訓(xùn)練判別器。

不斷重復(fù)訓(xùn)練過(guò)程直至生成器與判別器達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。生成器和判別器學(xué)習(xí)率均為0.000 2，采用Adam 方法優(yōu)化GAN。訓(xùn)練周期為200，批學(xué)習(xí)量大小為30。

1.7 圖像評(píng)估

使用醫(yī)學(xué)圖像分割軟件（ITK-SNAP）將RCA 血管圖像從周?chē)M織中半自動(dòng)分割出來(lái)，評(píng)估各組之間的相似性。將RCA 分為中段和中段兩端進(jìn)行分析。中段以第一個(gè)右心室支發(fā)出處為起點(diǎn)，以右緣支為終點(diǎn)。通過(guò)比較有偽影圖像與參考圖像（dice1）、GAN 生成圖像與參考圖像（dice2）的Dice 系數(shù)（Dice coefficient），對(duì)GAN 矯正運(yùn)動(dòng)偽影的質(zhì)量進(jìn)行量化評(píng)估。Dice 系數(shù)是在圖像分割任務(wù)中評(píng)估預(yù)測(cè)值與標(biāo)簽真實(shí)值之間相似性的常用指數(shù)[10]。Dice 值的范圍為0 ～1，Dice 值越高，相似程度越高。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象特征

共 納 入90 例 患 者[男43 例，女47 例；平 均 年 齡（60.9±12.1）歲（28 ～92 歲） ]，包括訓(xùn)練組71 例，共5 500 對(duì)， 11 000 張圖像；驗(yàn)證組19 例，共1 503 對(duì)，3 006 張圖像。驗(yàn)證組RCA 中段共740 對(duì)，1 480 張圖像；兩端共763對(duì)，1 526 張。訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的臨床特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 基于受檢者和圖像的相似性評(píng)估

無(wú)論是基于受檢者還是圖像，或是RCA 中段還是兩端，dice2 均高于dice1，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。即與有偽影圖像比較，GAN 生成的圖像與參考圖更相似。驗(yàn)證組GAN 生成圖像舉例見(jiàn)圖3。

表1 研究對(duì)象特征Tab 1 Characteristics of the subjects

圖3 GAN 偽影去除效果圖Fig 3 Representative images of motion removal results by GAN

以受檢者為單位，計(jì)算每個(gè)受檢者所有dice1 和dice2的平均值（圖4）。RCA 中段dice1 平均值為0.38±0.19，dice2 平均值為0.50±0.23，dice2 高于dice1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.006）；RCA 兩端圖像的dice1 平均值為0.41±0.16，dice2 平均值為0.50±0.21，dice2 高于dice1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.015）。

以圖像為單位，RCA 中段圖像的dice1 平均值為0.38±0.20，dice2 平均值為0.51±0.26，dice2 高于dice1（P=0.000）；RCA 兩端圖像的dice1 平均值為0.41±0.19，dice2 平 均 值 為0.51±0.27，dice2 高 于dice1（P=0.000）（圖5）。

圖4 基于受檢者的GAN 生成圖像相似性評(píng)估點(diǎn)圖Fig 4 Points map of similarity of GAN-generated images as per subject

2.3 基于受檢者的dice2 的影響因素

單因素分析結(jié)果顯示：掃描時(shí)和正常呼吸時(shí)的平均心率與dice2 呈負(fù)相關(guān)，掃描期相與dice2 呈正相關(guān)；其余指標(biāo)與dice2 值無(wú)相關(guān)性（表2）。

多因素分析結(jié)果顯示：只有掃描時(shí)的平均心率與dice2 有關(guān)（R2=0.271，回歸系數(shù)為-0.015，P=0.039）。掃描時(shí)的平均心率對(duì)dice2 有負(fù)性影響，即心率越高，dice2 值越小。

表2 GAN 產(chǎn)生圖像的影響因素單變量分析Tab 2 Univariate analysis of influential factors on the generated images by GAN

3 討論

本研究利用GAN 去除冠脈CTA 圖像的運(yùn)動(dòng)偽影，結(jié)果顯示與有偽影的原圖相比，GAN 生成的圖像與參考圖更相似。該結(jié)果表明GAN 有去除圖像偽影的能力。

圖5 基于圖像的GAN 生成圖像相似性評(píng)估點(diǎn)圖Fig 5 Points map of similarity of GAN-generated images as per image

運(yùn)動(dòng)偽影由冠脈運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生，提高CT 設(shè)備的時(shí)間分辨率是最直接、有效的方法。硬件方面，可以引進(jìn)探測(cè)器更寬、轉(zhuǎn)速更快的CT 設(shè)備來(lái)提高時(shí)間分辨率；但這種方法成本較高，應(yīng)用范圍受限。軟件方面，可以使用運(yùn)動(dòng)補(bǔ)償算法校正運(yùn)動(dòng)偽影，如冠脈SSF 技術(shù)在一個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)利用相鄰時(shí)相數(shù)據(jù)確定目標(biāo)時(shí)相的血管位置[11]。以上方法在一定程度上能去除冠脈的運(yùn)動(dòng)偽影，但在心率快或心律不齊的情況下，仍不能很好地去除運(yùn)動(dòng)偽影[12]。而且，上述方法與設(shè)備密切相關(guān)。相比之下，GAN 有潛力作為一種更普適的附加方法來(lái)去除運(yùn)動(dòng)偽影。既往有關(guān)GAN 在圖像去偽影方面的研究主要集中在對(duì)MRI 圖像偽影的去除。Küstner 等[13]通過(guò)GAN 校正由呼吸或心臟運(yùn)動(dòng)引起的MRI 圖像偽影，并與另一種生成器模型變分自編碼器（variational auto encoders，VAE）對(duì)比，GAN 生成圖像的去偽影質(zhì)量評(píng)估指標(biāo)更高（標(biāo)準(zhǔn)化均方誤差0.08，結(jié)構(gòu)相似性指數(shù)0.8，標(biāo)準(zhǔn)化互信息0.9），圖像整體質(zhì)量打分也更高。Hu 等[14]證明了利用均方誤差損失函數(shù)-WGAN[mean squared error （MSE） loss-WGAN，m-WGAN]可以矯正牙齒低劑量CT 圖像偽影，并與CNN等模型進(jìn)行性能比較。通過(guò)定量和定性分析，結(jié)果顯示m-WGAN 去偽影性能、圖像細(xì)節(jié)恢復(fù)更好，與其他生成模型相比，GAN 可以生成更好的圖像。

單因素和多因素分析均提示隨著平均心率提高，GAN的去偽影效果降低（dice2 值減?。?。心率是影響冠脈CTA圖像質(zhì)量的重要因素。Husmann 等[3]研究表明隨著心率的提高，收縮期和舒張期非比例縮短顯著影響冠脈的運(yùn)動(dòng)速度。在CTA 檢查中，通常在舒張中晚期，冠脈運(yùn)動(dòng)速度最小時(shí)，通過(guò)前瞻性?huà)呙杌蚧仡櫺灾亟▓D像來(lái)最小化偽影，但心率增加使心動(dòng)周期縮短，相對(duì)靜止期也進(jìn)一步縮短。因此，高心率時(shí)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)偽影的概率和偽影的幅度會(huì)相應(yīng)增高，較大的偽影降低了GAN 的效果。

與傳統(tǒng)的深度學(xué)習(xí)模型不同，GAN 由2 個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)組成，并以對(duì)抗訓(xùn)練方式同時(shí)進(jìn)行訓(xùn)練。這種訓(xùn)練方式使得GAN 的生成功能多樣化，而不是直接復(fù)制原始數(shù)據(jù)，豐富了生成樣本的多樣性[15]。在醫(yī)學(xué)圖像處理領(lǐng)域，GAN得到了廣泛的應(yīng)用，如圖像重建、圖像合成、圖像分割、圖像分類(lèi)和檢測(cè)等。Burlina 等[16]利用漸進(jìn)增大生成式對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)（progressive growing of GANs，ProGANs）生成高分辨率的老年性黃斑變性眼底圖像，合成圖像的診斷性能與真實(shí)圖像相似，眼科醫(yī)師也很難將兩者分辨出來(lái)。Kohl等[17]讓GAN 學(xué)習(xí)侵襲性前列腺癌的MRI 圖像，達(dá)到自動(dòng)分割、檢測(cè)病灶的目的。與標(biāo)準(zhǔn)的交叉熵訓(xùn)練方式相比，GAN 的訓(xùn)練結(jié)果在Dice 系數(shù)和敏感度方面明顯優(yōu)于交叉熵。

在本研究中，GAN 能夠逐個(gè)像素生成斷層圖像。在評(píng)估時(shí)，需要有像素一致的斷層參考圖像，所以使用了單心動(dòng)周期多時(shí)相重建的清晰冠脈CTA 圖像作為參考標(biāo)準(zhǔn)。數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）雖然是評(píng)估冠脈狹窄的金標(biāo)準(zhǔn)，但是不能與GAN 生成圖像在像素級(jí)別對(duì)應(yīng)。

本研究存在一定的局限性。一是半自動(dòng)分割RCA 中段圖像有人工參與，可能存在人工評(píng)估變異性和評(píng)價(jià)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)的影響；但大量的驗(yàn)證組圖像一定程度上保證了統(tǒng)計(jì)準(zhǔn)確性，下一步需要嘗試并開(kāi)發(fā)自動(dòng)化的方法。二是本研究只使用了正常的冠脈CTA 圖像訓(xùn)練，今后的研究將納入有輕度、中度和重度冠脈硬化的患者，評(píng)價(jià)GAN 對(duì)不同程度病變患者的冠脈CTA 圖像進(jìn)行運(yùn)動(dòng)偽影校正的可靠性。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，GAN 能夠顯著減少RCA 中段的CTA 運(yùn)動(dòng)偽影，有潛力成為去除冠脈CTA 圖像運(yùn)動(dòng)偽影的新方法。

參·考·文·獻(xiàn)

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