羅雪莉， 郎美東

（上海市先進聚合物材料重點實驗室，華東理工大學材料科學與工程學院，上海 200237）

聚合物前藥的研究始于20 世紀50 年代中期，人們將某些藥物與天然聚合物或合成聚合物以化學鍵的形式相連接形成聚合物前藥，聚合物前藥可以減少藥物的腎排泄量，增強藥物活性持續(xù)時間[1]。聚合物前藥模型首先由Ringsdorf 提出并設計，該模型包括聚合物主鏈、藥物、間隔基、靶向基團和增溶劑[2]。除了前藥外，膠束也是常用的藥物載體[3]，但是與前藥以化學鍵連接不同，膠束是一種物理包封方法，藥物通常進入膠束的疏水內核，因此其載藥效率通常與藥物和聚合物疏水段的相互作用力有關。

Flory-Huggins 相互作用參數(shù)(χ)是高分子物理中重要的參數(shù)之一，它反映了高分子與溶劑或者高分子與高分子混合時相互作用能的變化[4]。在藥物載體領域，F(xiàn)lory-Huggins 相互作用參數(shù)可用于計算藥物和載體之間的相容性，從而預測藥物載體的載藥性能。Flory-Huggins 相互作用參數(shù)的計算方法有實驗法[5]、溶度參數(shù)法[6-7]、混合能法[8-9]、結合能法[10]等。其中溶度參數(shù)法只適用于沒有氫鍵和極性基團的體系，混合能法通常通過計算機模擬方法得到，該方法適用于含有氫鍵和極性基團的體系，但是在計算中要求體系達到的平衡度高，計算時間長且計算過程復雜。

計算機模擬可以通過理論計算預測實驗結果，已經被證實是一種強有力的科學研究手段[11]，被廣泛應用于各領域的研究，在藥物載體方面也發(fā)揮著重要的作用。

文獻[12]運用耗散粒子動力學(DPD)模擬研究了pH 敏感的兩親性三嵌段共聚物聚(ε-己內酯)-b-聚(甲基丙烯酸二乙氨基乙酯)-b-聚(磺基甜菜堿甲基丙烯酸酯)/聚(乙二醇甲基丙烯酸酯)(PCL-b-PDEA-b-PSBMA/PEGMA)的微觀自組裝結構以及該聚合物加載和釋放藥物阿霉素的性質，發(fā)現(xiàn)隨著聚合物摩爾濃度的不同，聚合物自組裝形態(tài)呈現(xiàn)球形膠束、圓柱形結構、層狀膠束等不同的狀態(tài)，且膠束具有pH 響應性的藥物釋放性質。Gupt 等[13]基于分子動力學(MD)模擬，計算內聚能密度和溶度參數(shù)，預測了吲哚美辛在不同載體(聚環(huán)氧乙烷、葡萄糖、蔗糖)中的相容性，并用熱分析的實驗手段驗證了模擬結果，表明了MD 模擬是一種確定物質溶度參數(shù)和預測藥物與載體混溶性的有效技術。

二代卟啉類光敏劑5-氨基酮戊酸( 5-ALA)是內源性原卟啉IX(PpIX)的代謝前體物質，近年來在臨床上被廣泛應用于光動力治療[14]。5-ALA 具有不良反應小、療效確切等優(yōu)點，但是其親水性非常強，因此在局部應用時透皮效果不理想。對5-ALA 進行酯化可改善藥物透皮性，獲得性質穩(wěn)定、靶組織選擇性高、光動力效應強的衍生藥物。5-氨基酮戊酸甲酯就是一種5-ALA 的酯化衍生藥物，其商品名為Metvix，可用于光化性角化病和表面結節(jié)型基地細胞癌的治療[15]。除了可通過酯化的方式改善5-ALA 的透皮效果外，膠束載藥的方式也能改善其透皮性。

5-ALA 親水性很強，通過普通載體進行物理包埋時包載效率很低，通過化學鍵接的方式時載藥量有限，需要大量的活性基團。本文用5-ALA 修飾聚乙二醇單甲醚-b-聚(ε-己內酯-co-哌啶內酯)(mPEG-b-P(CL-co-PIL))得到聚合物前藥載體聚乙二醇單甲醚-b-聚(ε-己內酯-co-哌啶內酯-g-5-氨基酮戊酸)(mPEGb-P(CL-co-APIL))，并以該前藥載體包載5-ALA，該體系同時采用化學鍵接和物理包埋的方法協(xié)同載藥，且通過藥物接枝的方式進一步改善載體與藥物之間的相容性，提高載體對藥物的物理包埋效率。以上述體系為模型，采用MD 模擬的方法計算不同藥物接枝率的聚合物前藥載體中疏水鏈段與藥物的Flory-Huggins 相互作用參數(shù)(χij)，預測載體的載藥性能，同時采用DPD 模擬研究體系介觀形態(tài)，通過粒子聚集程度來預測載藥效率，從而為載體前期設計提供理論指導，減少實驗探索的時間。本文提出的以聚合物前藥作為載體包載藥物的模型可提高載體對某些包載較困難的藥物的包載效率，為藥物載體的設計提供了一種新的思路。

1 模擬方法

1.1 分子模型及計算體系的構建

采用Materials studio 6.1(MS，Accelrys)構建聚合物兩種前藥載體聚(ε-己內酯-co-哌啶內酯-g-5-氨基酮戊酸)P(CL-co-APIL)和聚(ε-己內酯-co-聚羧基化己內酯-g-5-氨基酮戊酸甲酯)(P(CL-co-mACCL))。聚羧基化己內酯(PCCL)、聚己內酯(PCL)、聚哌啶內酯(PPIL)、聚哌啶內酯-g-5-氨基酮戊酸（PAPIL）、聚羧基化己內酯-g-5-氨基酮戊酸甲酯（PmACCL)分子結構見圖1。

圖 1 聚合物的分子結構Fig. 1 Molecular structure of polymers

為了研究不同聚合物前藥與藥物分子之間的相容性，采用MD 模擬方法計算聚合物與藥物之間的χij。利用Materials Studio 中的Discovery 模塊對建立好的分子模型進行能量最小化，設定最小化的最長時間為20 000 fs，再利用Forcite 模塊中的Geometry optimi-zation 對分子模型進行結構最優(yōu)化。利用Amorphous cell 模塊建立聚合物前藥、聚合物親水段mPEG、藥物分子5-ALA、溶劑水的純體系無定形模型以及聚合物/藥物、聚合物/H2O、聚合物/聚合物、藥物/水等混合體系的無定形模型，純體系的無定形模型格子大小保持在3 nm×3 nm×3 nm 左右，混合體系的無定形模型格子大小則控制在3 nm×3 nm×3 nm～4 nm×4 nm×4 nm之間，純體系分子的物質的量和混合無定形體系分子的物質的量之比見表1，部分無定形模型示意見圖2。以上所有步驟均在COMPASS 力場[16]下進行。

1.2 MD 模擬方法

在COMPASS 力場下對無定形結構進行能量最小化，上限時長為20 ps；然后，進行正則系綜（NVT）動力學模擬，模擬時長為150 ps；最后進行等溫等壓（NPT）動力學模擬，模擬時長為1.5 ns。依據(jù)密度和勢能是否收斂適當延長計算時間，每5 ps 取一個軌跡，取最后的30 個格子軌跡進行計算，所有的模擬過程中步長為1 fs，計算得到每個格子的密度、內聚能密度、范德華力內聚能密度和靜電力內聚能密度，并進行χij的計算。

χij及混合能的計算如式（1）～式（2）所示[8]：

式中：V 為格子體積；Vr為參考體積；ΔEmix為混合能；Ecoh為內聚能；Ecoh/V 為內聚能密度(以ρcoh表示)；φi、φj為各成分的體積分數(shù)，滿足φi+φj=1。

表 1 純無定形體系中分子的物質的量和混合無定形體系中各分子的物質的量之比Table 1 Molecular molar numbers of the compounds in pure amorphous system and molar ratio of the different compounds in mixed amorphous systems

圖 2 部分無定形模型的示意圖Fig. 2 Schematic diagrams of partial amorphous models

Vr一般選擇小分子或聚合物結構單元的摩爾體積。為了計算更加精準，選擇混合體系的平均摩爾體積作為Vr值，其計算式如式(3)所示：

式中：ni、nj為混合體系中各成分的物質的量；Mi、Mj為混合體系中各成分的摩爾質量；ρij為混合體系的密度。

溶度參數(shù)是表征分子間相互作用強度特征的重要參數(shù)，可預測聚合物之間或聚合物與其他小分子之間的相容性，其概念是Hildebrand 等[17]在20 世紀中期提出，定義為物質內聚能密度的平方根，Hansen[18]在Hildebrand 溶度參數(shù)的理論基礎上將液體的內聚能視為色散力、極性力和氫鍵這3 種分子間作用力的貢獻之和，建立了一個三維溶解度參數(shù)體系：

式中：δd是色散力對溶度參數(shù)的貢獻；δp是極性力的貢獻；δh是氫鍵的貢獻。

借鑒Hansen 的工作，本文將χij分解為范德華力（vdw）分量相互作用參數(shù)(χij-vdw)和靜電力（e）分量相互作用參數(shù)(χij-e)，其計算式如式(5)～式(9)所示：

1.3 DPD 模擬方法

DPD 模擬是一種介觀尺度的模擬方法，該方法基于粗粒化模型，而MD 模擬基于原子量級，計算過程需要關注原子細節(jié)，過程更加復雜，耗時更長，難以達到平衡。對于高分子等分子量較大的體系，粗粒化模型有利于減少計算時間，被大量用于高分子自組裝等復雜相領域[19]。DPD 的粗?；Ｐ蛯讉€原子劃分為一個珠子，同一個分子中的珠子與珠子之間通過彈簧相連，珠子間的作用力分別用保守力、耗散力與隨機力表示。保守力（）的計算如式(10)所示[20]：

式中：aij為珠子i 與珠子j 之間的排斥參數(shù)，rij為兩個珠子i、j 之間的距離，為其向量。當體系密度等于3 時，aij滿足式(11)：

mPEG-b-P(CL-co-APIL)、5-ALA 和H2O 的粗?；Ｐ腿鐖D3 所示。粗?；脑瓌t是保證每個粒子的質量接近，因此本文粗?；^程如下：mPEG 的3 個結構單元作為一個珠子，用E 表示(橙色)，聚己內酯的一個結構單元為一個珠子，命名為C(綠色)；聚哌啶內酯接枝5-ALA 的一個結構單元分成兩個珠子，命名為P(藍色)；一個5-ALA 為一個珠子，命名為A(紅色)；8 個水分子為一個珠子，命名為W(棕色)。

計算并設置好排斥參數(shù)后，對不同拓撲結構的聚合物前藥進行DPD 模擬的參數(shù)設置。為了得到一個完整的膠束形態(tài)，設置模擬格子大小為20rc×20rc×20rc以及30rc×30rc×30rc，其中rc為模擬體系的截斷半徑，聚合物、藥物與水的物質的量之比為8∶2∶90，采用周期性邊界條件，體系密度選為3，設置彈簧常數(shù)為4.0，耗散力參數(shù)設為4.5，模擬步長為20 000 步。

2 結果與討論

2.1 聚合物與藥物及水分子之間的相互作用參數(shù)

PAPIL20分子動力學模擬過程平衡圖見圖4。從圖4(a)可以看出，在16 000 fs 之后體系趨于平衡，勢能不再變化，說明在本文所用的計算方法及格子體積中，選擇20 ps 的時長進行能量最小化足以使系統(tǒng)達到平衡。PAPIL 純體系在NPT 模擬過程中的密度變化見圖4(b)，從圖中可以看出，在模擬時長達到1 000 ps 以后，密度變化基本上收斂，說明本文所用的計算方法及格子體積中，選擇NPT 模擬時長為1.5 ns 并根據(jù)密度收斂情況適當延長模擬時間的方法是合理的。

圖 3 mPEG-b-P(CL-co-APIL)(a)，5-ALA(b)和H2O(c)的粗粒化模型Fig. 3 Coarse-grained models of mPEG-b-P(CL-co-APIL)(a), 5-ALA(b) and H2O(c)

圖 4 PAPIL20 分子動力學模擬過程平衡圖Fig. 4 Molecular dynamics simulation balance diagrams of PAPIL20

純無定形體系的密度和內聚能密度的實驗結果見表2。對比聚合物PCL20、PPIL20、PAPIL20、PCCL20、PmACCL20可以看出，PCL20的靜電力內聚能密度最小，因為它的碳鏈上沒有活性基團；PAPIL20的靜電力內聚能密度最大，原因是在5-ALA 接枝到哌啶內酯上以后，分子間存在大量的極性基團，且有裸露的氨基，容易形成分子間氫鍵。PCCL20的范德華力內聚能密度最大，PmACCL20的最小，原因可能是后者分子量最大，分子體積最大。對比5-ALA 和m-ALA 可以看出，兩者的范德華力內聚能密度相差不大，而靜電力內聚能密度相差較大，導致總的內聚能密度相差較大。從兩者的結構考慮很容易理解這個結果，因為m-ALA 上只有一個裸露的氨基，其羧基被羧基甲酯取代，因此5-ALA 相比m-ALA 有更多的極性基團且更容易產生分子間氫鍵[21]。

不同分子之間的Flory-Huggins 相互作用參數(shù)見表3，參數(shù)越小代表兩種分子間的相容性越好。對比并分析表3 中5-ALA/mPEG、5-ALA/H2O 和m-ALA/mPEG、m-ALA/H2O 的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)相比5-ALA 分別與mPEG 和H2O 的相容性，m-ALA 與兩者的相容性都變差，且變差的主要原因是靜電力相互作用參數(shù)變大，該結果同樣與極性基團的減少有關。

對比PCL20、PPIL20、PAPIL20、PCCL20、PmACCL205 種聚合物與5-ALA 的相互作用參數(shù)發(fā)現(xiàn)：PPIL20與PAPIL20相比（接枝5-ALA 前后），聚合物與5-ALA 的相互作用參數(shù)從?0.84 下降為?2.65，其中范德華力相互作用參數(shù)從?0.70 下降為?2.59，靜電力相互作用參數(shù)從?0.14 略有上升至?0.06，說明其相容性的改變主要依賴于范德華力的變化，而范德華力的變化主要是聚合物側鏈與藥物分子都有裸露的氨基，相似程度高，因此靜電力相互作用的變化并不大。PCCL20與PmACCL20相比（接枝m-ALA 前后），接枝藥物分子后，聚合物與5-ALA 的相互作用參數(shù)從?0.54 上升至1.35，其中范德華力相互作用參數(shù)從?0.49上升至0.14，靜電力相互作用參數(shù)從?0.05 升至1.21，說明在PCCL20上接枝m-ALA 并不能提高5-ALA的包載效率，雖然m-ALA 接枝后與5-ALA 的結構也相似，但是接枝后原本裸露的羧基轉變?yōu)轷０锋I，使得聚合物與藥物形成氫鍵的能力大大減弱，且在氫鍵較少的情況下，接枝后聚合物的體積變大，同樣不利于藥物與聚合物之間的相互作用。相比PCL20與5-ALA 之間的相互作用參數(shù)，PAPIL20與5-ALA 的相互作用參數(shù)更小，而PmACCL20與5-ALA 的相互作用參數(shù)變化較小。

表 2 純無定形體系的密度和內聚能密度Table 2 Density and cohesive energy density of pure amorphous system

表 3 分子之間的Flory-Huggins 相互作用參數(shù)Table 3 Flory-Huggins interactional parameters of molecules

對比PCL20、PPIL20、PAPIL20、PCCL20、PmACCL205 種聚合物與m-ALA 的相互作用參數(shù)變化發(fā)現(xiàn)：在PPIL20上接枝5-ALA 也能提高兩者的相容性，相容性變化的主要原因是范德華力的變化，而靜電力變化相對較??；在PCCL20上接枝m-ALA 后，聚合物與m-ALA 之間的相容性幾乎不變，這是范德華力相互作用參數(shù)與靜電力相互作用參數(shù)的變化相互抵消的結果。與PCL20相比，PPIL20與PCCL20兩種前藥聚合物接枝藥物后，和m-ALA 的相容性均變好。

對比PCL20、PPIL20、PAPIL20、PCCL20、PmACCL205 種聚合物與H2O 的相互作用參數(shù)發(fā)現(xiàn)：與H2O 的相容性最好的聚合物是PCCL20(χij=1.44)，參考mPEG與H2O 的相互作用參數(shù)(0.36)和PCL20與H2O 的相互作用參數(shù)(8.85)，PCCL20是一種水溶性較好的聚合物，因此雖然它與m-ALA 和5-ALA 的相互作用參數(shù)都比較好，但是不適用于載藥膠束的疏水端。在PPIL20上接枝5-ALA 和在PCCL20上接枝m-ALA 后，聚合物的親水性都變差，主要是由于靜電力相互作用參數(shù)變化的原因。

綜上分析，認為在PCCL20上接枝m-ALA 不利于載體對m-ALA 和5-ALA 的包載，在PPIL20上接枝5-ALA 能有效提高載體對5-ALA 的包載能力，因此選取PAPIL20對聚合物前藥進行分析。為了保證聚合物疏水端的疏水性，采用PAPIL20與PCL20的無規(guī)共聚物作為疏水端。

2.2 藥物接枝率不同的聚合物前藥載體與藥物之間的相互作用參數(shù)

以P(CL-co-APIL)為主要對象，研究藥物接枝率對前藥載體載藥效率的影響。前藥載體設計為：不同物質的量之比的PCL 與PPIL 的無規(guī)共聚物，PPIL 上的氨基均與5-ALA 中的羧基相連形成帶有藥物接枝的重復單元PAPIL 以及藥物接枝率不同的聚合物前藥載體，藥物接枝率為非0 和非100%時采用無規(guī)的方式建立模型，部分模型見圖5。

聚合物前藥載體的藥物接枝率（Y）定義為Y=y/(x+y)×100%，其中x 為PCL 的重復單元數(shù)，y 為PAPIL 的重復單元數(shù)。藥物m-ALA 接枝率不同時P（CL-co-APIL）體系的密度和內聚能密度見圖6，可以看出，隨著藥物m-ALA 接枝率的增大，聚合物的密度總體呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢。內聚能密度靜電力分量逐漸上升，一方面是由于接入藥物分子引入更多極性基團，另一方面是因為隨著藥物接枝率的上升，密度增加引起內聚能密度增加。內聚能密度的范德華力分量的變化較小，說明此時聚合物的內聚能變小，與接枝后聚合物主鏈之間的接觸能力變小有關。但總的內聚能密度隨著藥物接枝率的上升而上升，說明其決定因素主要是靜電力。

不同接枝率的聚合物前藥與藥物5-ALA之間的相互作用參數(shù)見圖7。觀察圖7 可以看出無論是χij-vdw還是χij-e均隨著5-ALA 接枝率的升高呈現(xiàn)下降的趨勢。χij-vdw下降的主要原因可能是接枝藥物分子后，聚合物側鏈與藥物的結構相似，使得其相容性變好。接枝藥物后極性基團的數(shù)量大大增加，因此，χij-e隨著藥物接枝率的上升而下降，并且下降趨勢幾乎是線性的。兩者共同作用使得χij也隨著藥物接枝率的上升而下降。

2.3 DPD 模擬結果

圖 5 分子結構式轉化為分子模型的示意圖Fig. 5 Schematic diagrams of the transformation of molecular structure into molecular models

圖 6 藥物m-ALA 接枝率不同時P(CL-co-APIL)的密度(a)及內聚能密度(b)Fig. 6 Density (a) and cohesion energy density (b) of P(CL-co-APIL) with different grafting ratios of m-ALA

為了更加直觀地觀察聚合物前藥膠束的形態(tài)和載藥狀態(tài)，采用DPD 模型進行介觀模擬，排斥參數(shù)的計算與前文的Flory-Huggins 相互作用參數(shù)有關，珠子之間的Flory-Huggins 相互作用參數(shù)及排斥參數(shù)分別見表4、表5。

不同模擬步數(shù)下聚合物的DPD 模擬的自組裝過程分別如圖8～10 所示，模擬過程圖顯示不同接枝率的聚合物前藥均能形成球形載藥膠束，膠束形態(tài)差別并不大，說明在該體系范圍內，親水性的增大不影響膠束的形成。由0～20 000 步的變化過程可以看出，膠束首先是形成一些較小的聚集體，聚集體相互接觸融合形成一個大的膠束，15 000 步以后，體系基本平衡，膠束形態(tài)穩(wěn)定。對比不同接枝率的聚合物前藥載體可以看出，在藥物接枝率為0 的mPEG-b-PCL20/5-ALA 組(圖8)，平衡后藥物的分布仍然比較均勻，膠束外有大量的藥物分子(紅色)，平衡前后藥物分布狀態(tài)差別不大。藥物接枝率為40%的mPEGb-P(CL12-co-APIL8)/5-ALA 組(圖9)，在0 步時藥物分子的分布比較分散，與接枝率為0 時相似；平衡后藥物分子在膠束外的分布明顯減少；當藥物接枝率為100%時(圖10)，平衡后藥物分子在膠束外幾乎沒有分布，且在5 000 步時，藥物分子幾乎已經全部包載進膠束。以上結果說明藥物接枝率的提高能有效改善載體的載藥效率。

5-ALA 接枝率不同時聚合物前藥載體DPD 模擬自組裝形成的膠束形態(tài)及剖面形態(tài)見圖11。由總體形態(tài)圖和截面圖可以看出，在5-ALA 接枝率為0 時，形成了球形載藥膠束，5-ALA 在膠束外占較大體積，在膠束內部分布較少，且主要分布在膠束親水段mPEG 上，這是因為mPEG 與5-ALA 有較好的相容性(χij=0.302 1)；在5-ALA 接枝率為40%時，依然形成球形膠束，在膠束外5-ALA 盡管有分布，但相對接枝率為0 時分布仍較少，在膠束內核5-ALA 則分布均勻。當5-ALA 接枝率達到100%時，形成的膠束與其他組差別不大，但5-ALA 在膠束外幾乎沒有分布，同樣均勻地分布在膠束內核，且相比其他組分布更加集中。因此隨著5-ALA 接枝率的上升，膠束的載藥效率升高。

圖 7 藥物接枝率不同時P(CL-co-APIL)聚合物前藥與5-ALA 的Flory-Huggins 相互作用參數(shù)Fig. 7 Flory-Huddins interaction parameters of P(CL-co-APIL) and 5-ALA calculated by MD with different drug grafting ratios

表 4 各珠子之間的Flory-Huggins 相互作用參數(shù)Table 4 Flory-Huggins interaction parameters between beads

表 5 各珠子之間的排斥參數(shù)Table 5 Repulsive parameters between beads

圖 8 不同模擬步數(shù)下mPEG-b-PCL20/5-ALA 的DPD 模擬自組裝過程(紅色為5-ALA，綠色為PCL，橙色為mPEG；Y（5-ALA）=0）Fig. 8 DPD simulation self-assembly of mPEG-b-PCL20/5-ALA at different simulation steps(Red: 5-ALA, Green: PCL, Orange: mPEG;Y(5-ALA)=0）

圖 9 不同模擬步數(shù)下mPEG-b-P(CL12-co-APIL8)/5-ALA 的DPD 模擬自組裝過程(紅色為5-ALA，綠色為PCL，藍色為PAPIL，橙色為mPEG； Y(5-ALA）=40%）Fig. 9 DPD simulation self-assembly of mPEG-b-P(CL12-co-APIL8)/5-ALA at different simulation steps(Red: 5-ALA, Green: PCL, Blue:PAPIL, Orange: mPEG; Y(5-ALA)=40%）

5-ALA 的密度分布(圖12)和歸一化密度分布曲線(圖13)更能具體體現(xiàn)接枝率不同時5-ALA 的集中分布情況。圖13 中的x 表示膠束軸向的坐標。從圖12 中可以看出，在5-ALA 的接枝率為0 和20%時，5-ALA 在整個格子中的分布相對較均勻；隨著5-ALA 接枝率的增加，5-ALA 在膠束內的密度越來越大，而在膠束外的密度變得越來越小。這個結果說明了5-ALA 接枝率的增加可以增大聚合物前藥載體的載藥效率。

圖 10 不同模擬步數(shù)下mPEG-b-PAPIL20/5-ALA 的DPD 模擬自組裝過程(紅色為5-ALA，藍色為PAPIL，橙色為mPEG；Y （5-ALA）=100%）Fig. 10 DPD simulation self-assembly of mPEG-b-PAPIL20/5-ALA at different simulation steps(Red: 5-ALA, Green: PCL, Orange:mPEG;Y(5-ALA）=100%）

圖 11 5-ALA 接枝率不同時聚合物前藥的DPD 模擬的形態(tài)圖及剖面圖(紅色為5-ALA，綠色為PCL，橙色為mPEG)Fig. 11 DPD simulation morphology and section view of drug-loaded micelle with different 5-ALA grafting ratios (Red: 5-ALA, Green: PCL,Orange: mPEG)

圖 12 5-ALA 接枝率不同時聚合物前藥中5-ALA 的密度分布Fig. 12 Density distribution of 5-ALA in polymeric prodrug with different 5-ALA grafting ratios

圖 13 5-ALA 接枝率不同時的歸一化密度分布曲線Fig. 13 Normalized density distribution of 5-ALA with different grafting ratios

3 結 論

采用分子動力學模擬計算了不同聚合物前藥與藥物分子5-ALA 之間的Flory-Huggins 相互作用參數(shù)，將Flory-Huggins 相互作用參數(shù)分解為范德華力分量以及靜電力分量，以此具體分析接枝藥物對聚合物前藥的影響。選用mPEG-b-P(CL-co-APIL)作為聚合物前藥研究藥物接枝率對藥物載體載藥效率的影響，并采用DPD 模擬研究聚合物前藥載體的自組裝過程。

（1）分子動力學模擬結果顯示：在5-ALA 與P(CL-co-APIL) 的體系中，隨著藥物接枝率的增加，載體與藥物之間的相容性變好。藥物接枝一方面引入極性基團，對載體與藥物之間的靜電力產生影響；另一方面，藥物接枝使得藥物與聚合物前藥之間的結構相似程度變高，對載體與藥物之間的范德華力產生影響。

（2）DPD 模擬結果說明了藥物接枝率不同的聚合物前藥都能形成載藥膠束，且隨著藥物接枝率的增加，藥物分子的分布越來越集中于膠束的內核；親水性的增加并不影響膠束的形成，因此藥物接枝率的增加總體有利于載藥量的提高。