何冰, 陳遠彬, 胡振宇, 徐逸生, 王忠文

1廣州市荔灣區(qū)中醫(yī)醫(yī)院(廣東廣州 510160)； 2廣東省中醫(yī)院王忠文學術經(jīng)驗傳承工作室(廣東廣州 510120)； 3天津河北區(qū)達仁醫(yī)院內(nèi)科(天津 300142)

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究病例來源于2018年10月至2019年12月廣東省中醫(yī)院、廣州市荔灣區(qū)中醫(yī)醫(yī)院和天津市河北區(qū)達仁醫(yī)院的持續(xù)性AR患者，共76例。通過SAS統(tǒng)計軟件生成隨機數(shù)字，按1∶1比例隨機分為觀察組和對照組。研究過程中脫落患者12例，觀察組7例，對照組5例。脫落原因包括：失訪8例，療效不滿意主動要求退出4例。最終完成藥物治療并納入分析的患者共64例，觀察組和對照組各32例。觀察組男15例，女17例，平均(38.44±11.87)歲，病程(5.14±1.56)年；對照組男18例，女14例，平均(40.16±13.17)歲，病程(4.82±1.23)年；兩組患者在性別、年齡、病程等方面的差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)廣東省中醫(yī)院倫理委員會批準(批件號：ZF2018-147)，由廣東省中醫(yī)院、廣州荔灣區(qū)中醫(yī)醫(yī)院和天津河北區(qū)達仁醫(yī)院共同實施完成。參加研究的受試者均自愿簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 AR的西醫(yī)診斷標準參照2015年中國制定的《變應性鼻炎診斷和治療指南》[4]和2015年美國制定的“Clinical practice guideline：Allergic rhinitis. Otolaryngol Head Neck Surg”[5]。具體標準如下：(1)臨床癥狀：噴嚏，清水樣涕、鼻塞、鼻癢等癥狀出現(xiàn)2個或以上，每天癥狀持續(xù)或累計在1 h以上，可伴有流淚、眼癢和充血等眼部癥狀；(2)體征：常見鼻黏膜蒼白、水腫，鼻腔水樣分泌物；(3)皮膚點刺試驗陽性，和(或)血清特異性IgE檢測陽性。持續(xù)性AR的標準定義為癥狀發(fā)作≥4 d/周，且≥連續(xù)4周。

1.3 納入標準 納入標準如下：(1)符合AR的診斷標準；(2)AR患者按癥狀發(fā)作時間分類為持續(xù)性AR；(3)性別不限，年齡18～75歲；(4)本人同意參加研究并自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標準 包括：(1)患有鼻咽癌、慢性鼻竇炎或其他嚴重的鼻腔疾病；(2)合并有支氣管哮喘，且病情不穩(wěn)定需接受治療者；(3)具有嚴重的原發(fā)性心、肝、肺、腎、血液疾病；(4)患有精神性疾病者；(5)正在參加或準備參加其他臨床試驗的患者；(6)對治療方案內(nèi)所含藥物過敏；(7)近期準備妊娠、懷孕或哺乳者。

1.5 治療方法 療程：兩組療程均為2周。

1.5.1 觀察組 外用鼻塞通溶液。使用時用醫(yī)用棉簽蘸滿鼻塞通溶液，分別插入兩側(cè)鼻腔，沿鼻甲和鼻腔表面貼壁反復旋轉(zhuǎn)，使鼻塞通溶液與鼻腔黏膜充分接觸。2次/d。鼻塞通主要成分由白芷、辛夷花等組成，由天津中新藥業(yè)集團股份有限公司樂仁堂制藥廠生產(chǎn)制作，制作過程如下：將中藥材分開粉碎后，用純糧食(谷物)釀造的白酒分別浸泡，再應用傳統(tǒng)“滲漉法”工藝進行滲漉，然后取出不同藥材的滲漉液，根據(jù)不同藥物比例混勻后調(diào)配成鼻塞通的醇漉劑。

1.5.2 對照組 口服氯雷他定片，1次/d，10 mg/次。

1.6 觀察指標及方法 分別于患者治療前，治療1、2周后，由研究者和受試者共同對AR的臨床癥狀和生活質(zhì)量等指標進行評估。

通過對詠嘆調(diào)《一抹夕陽》的劇情背景,曲式,演唱與情感表現(xiàn)做了簡要的分析,我們對于這首歌的劇情背景、曲式和演唱和情感表現(xiàn)有了初步的認識及了解,根據(jù)劇情的背景情況,我們就可以對整個歌曲感情的變化有深入的了解,這將對以后的音樂演唱提供良好的借鑒作用。

1.6.1 鼻眼癥狀總體評分[6-7]分別對4個鼻部癥狀(噴嚏、流涕、鼻癢、鼻塞)和2個眼部癥狀(眼癢/異物感/眼紅、流眼淚)進行“四分法”評分，評分標準為：0分=無癥狀；1分=輕度癥狀(癥狀輕微，易于忍受)；2分=中度癥狀(癥狀明顯，令人厭煩，但可以忍受)；3分=重度癥狀[癥狀不能忍受，影響日常生活和(或)睡眠]，鼻眼癥狀總體評分為6項癥狀得分的總和。每周評估1次。

1.6.2 視覺模擬量表(visual analog scales，VAS)[8]患者在0～10 cm標尺上劃線標出各種癥狀相應的分值，按0～10分進行評價，“0”代表沒有此種癥狀;“10”代表此種癥狀最重。對噴嚏、鼻涕、鼻癢、鼻塞癥狀的嚴重程度進行評估，每周評估1次。

1.6.3 鼻結(jié)膜炎生存質(zhì)量問卷評分(Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire，RQLQ)[9]分別對日?；顒印⑺?、非鼻部/眼睛癥狀、相關行為、鼻部癥狀、眼部癥狀和情緒等7個大類的生存質(zhì)量進行評估，每周評估1次。

1.6.4 鼻炎發(fā)作天數(shù) 記錄患者鼻炎發(fā)作的天數(shù)，每天評估1次，記錄于患者的日志卡。

2 結(jié)果

2.1 鼻眼癥狀總體評分 與治療前比較，兩組患者治療1周后和治療2周后的鼻眼癥狀總體評分呈整體下降趨勢，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，且治療2周后的評分低于治療1周后，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。兩組患者治療1周后的組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但治療2周后的組間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表1。

表1 兩組患者治療前后的鼻眼癥狀總體評分比較 分

2.2 VAS評分 與治療前比較，兩組患者治療1周后和治療2周后的VAS評分呈整體下降趨勢，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，且治療2周后的評分低于治療1周后，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。兩組患者治療1周后的組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但治療2周后的組間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的VAS評分比較 分

表3 兩組患者治療前后的RQLQ評分比較分

2.3 RQLQ評分 與治療前比較，兩組患者治療1周后和治療2周后的RQLQ評分呈整體下降趨勢，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，且治療2周后的評分低于治療1周后，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。兩組患者治療1周后和治療2周后的組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

2.4 鼻炎發(fā)作天數(shù) 與治療前(開始治療前2周內(nèi))比較，兩組患者治療2周后的鼻炎發(fā)作天數(shù)明顯減少，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。兩組患者治療2周后的組間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的鼻炎發(fā)作天數(shù)比較

2.5 安全性評價 研究過程中，共發(fā)生不良事件7例，觀察組4例，對照組3例。觀察組有3例患者出現(xiàn)一過性輕度鼻部灼熱感和刺激感，可忍受并繼續(xù)維持用藥，不良事件與藥物因果關系判斷為可疑；1例發(fā)生急性咽喉炎，不良事件與藥物因果關系判斷為不可能。對照組發(fā)生1例急性上呼吸道感染、1例急性胃腸炎，1例頭痛，不良事件與藥物因果關系判斷為不可能。所有不良事件的嚴重程度分級均為輕度，未發(fā)生嚴重不良事件。

3 討論

AR的患病率高且呈明顯上升趨勢，塵螨及其代謝產(chǎn)物則是誘發(fā)AR等過敏性疾病的最主要原因[10]。AR嚴重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量，造成沉重的疾病負擔，已成為全球性的健康問題。AR的西醫(yī)治療主要是藥物治療和變應原特異性免疫治療，鼻用糖皮質(zhì)激素和口服抗組胺藥物均是AR的一線治療藥物[4]，但是目前西藥尚不能徹底治愈AR。此外，鼻用糖皮質(zhì)激素容易出現(xiàn)局部不良反應，如鼻腔干燥、刺激感、鼻出血、咽炎和咳嗽等，長期治療的鼻出血發(fā)生率可達20%[5]。一項在301例AR患者中開展的滿意度調(diào)查顯示：以“鼻用糖皮質(zhì)激素和口服抗組胺藥物”為主的治療方案，近2/3的患者表示并不滿意[11]?？诜谝淮菇M胺藥物由于中樞抑制和抗膽堿能作用的不良反應，臨床應用受到明顯限制，第二代口服抗組胺藥雖具有良好的安全性，且具有拮抗H1受體、抗炎、抑制嗜酸性粒細胞浸潤等作用[12]，但療效不及鼻用糖皮質(zhì)激素，尤其對改善鼻塞的效果有限[3]。

中醫(yī)外治法治療變應性鼻炎并不少見，如穴位貼敷和艾灸，臨床研究證實可以提高臨床療效，降低鼻炎癥狀評分，且簡單易操作[13]。鼻塞通也屬于中藥外治法范疇，將藥物直接作用于治療部位，利用藥物特性及對鼻腔黏膜進行直接刺激以達到治療效果。值得注意的是鼻塞通的制備方法，它是運用傳統(tǒng)中藥制備的“醇漉法”研制而成，此方法可以充分提取中藥的有效成分，保留中藥原有的氣味，延長中藥長期保存的時間，并提高中藥用量的精準度[14]。

鼻塞通中藥處方的原理，是基于《本草綱目》卷二序列下的“藥對歲物藥品”理論，以白芷、辛夷花(又稱為木蘭)配伍的“藥對”為基礎用藥。所謂“藥對歲物藥品”出自于上古時期的《雷公藥對》。原文記載：“白芷”屬金，為立秋之日所主的君藥、主胸背二十四節(jié)[14]。而部位歸經(jīng)通常認為，胸背歸屬肺經(jīng)，司呼氣。“辛夷花”屬木，為立春之日所主的君藥、主頭痛四十五節(jié)。而鼻竅為頭之上竅，頭痛與鼻竅不通相關。同時，兩味君藥所主的時令季節(jié)，分別為秋季和春季，這兩個季節(jié)恰巧也是變應性鼻炎的高發(fā)季節(jié)。據(jù)此，故選用“白芷”與“辛夷花”配伍合用，以宣開肺氣，通利鼻竅。此外，白芷以根入藥，氣芳香，味辛，微苦，入肺、脾、胃經(jīng)，為陽明經(jīng)引經(jīng)藥，具有祛風解表，除濕通竅，消腫排膿的功效。辛夷花具有疏風通竅止痛的功效，可治頭痛、鼻淵、鼻塞不通。兩者合用，以祛邪為要，具有疏風透邪，通利鼻竅之功。

AR的靶器官是鼻黏膜，其發(fā)病機制重點為發(fā)生于鼻腔黏膜的Ⅰ型超敏反應。中藥治療AR主要通過調(diào)節(jié)Th1/Th2免疫平衡、IgE結(jié)構(gòu)及數(shù)量、致敏靶細胞脫顆粒合成和釋放致敏物質(zhì)以及拮抗過敏介質(zhì)作用等途徑發(fā)揮效用[15]?，F(xiàn)代藥理學研究提示，辛夷花等中藥能夠通過抑制白細胞介素-1、腫瘤壞死因子-α等炎癥因子的釋放，抑制嗜酸性粒細胞和肥大細胞的數(shù)量和活性，從而減少炎癥反應，并且對Toll樣受體具有保護作用，能夠調(diào)節(jié)Th細胞免疫功能，從而改善AR豚鼠的癥狀[16-17]。

鼻塞通的前期臨床實踐提示其治療AR具有較好的臨床療效，且耐受性好。本項目以氯雷他定作為對照，比較鼻塞通治療持續(xù)性AR的臨床療效和安全性，研究結(jié)果提示，與治療前比較，外用鼻塞通和口服氯雷他定片治療后1周，持續(xù)性AR患者的臨床癥狀和生存質(zhì)量得到明顯改善，說明鼻塞通的起效時間短，可以快速緩解患者鼻炎癥狀，改善生活質(zhì)量。而治療后2周與治療后1周進行比較，患者臨床癥狀和生活質(zhì)量評分繼續(xù)呈下降趨勢，提示隨著鼻塞通治療時間的延長，患者的癥狀和生活質(zhì)量可得到進一步的改善。治療2周后，觀察組患者的鼻眼癥狀總體評分、VAS評分和鼻炎發(fā)作天數(shù)均低于對照組，提示鼻塞通治療2周后臨床療效優(yōu)于氯雷他定片。以上研究結(jié)果提示鼻塞通治療AR具有較大的潛力，值得進一步深入研究。

鼻塞通溶液通過外用給藥途徑治療AR，簡單方便，且藥物安全性評估得到初步驗證。本研究不良事件與藥物因果關系判斷為可疑的病例僅有3例，主要表現(xiàn)為一過性鼻部灼熱感和刺激感，嚴重程度分級為輕度，受試者可忍受，不影響治療，不需要特別處理，且研究未出現(xiàn)嚴重不良事件，提示短期使用鼻塞通治療AR的安全性較好。

綜上所述，本研究驗證了鼻塞通外用治療持續(xù)性AR具有較好的臨床療效和安全性，但研究尚存在不足之處：樣本量偏小，為開放性研究，未來需進一步開展多中心、大樣本、隨機雙盲、對照研究予以證實，為中醫(yī)藥治療AR提供高質(zhì)量的循證證據(jù)。