韓青松 李志鋒 欒艷超 聶蘊(yùn)韜 陳再利 楊立偉

食管癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤之一，隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，生活節(jié)奏加快，飲食結(jié)構(gòu)改變等原因，導(dǎo)致發(fā)病率目前呈逐年增加[1,2]，而目前治療食管癌的首選方法仍為手術(shù)治療，近年隨著外科技術(shù)及手術(shù)器械改進(jìn)，手術(shù)水平不斷提高，尤其是快速康復(fù)的應(yīng)用和微創(chuàng)技術(shù)實(shí)施，使多數(shù)患者術(shù)后康復(fù)時(shí)間，及生活質(zhì)量得到了改善，但僅通過單純手術(shù)，患者術(shù)后生存率并無明顯改善，效果差強(qiáng)人意，新輔助化療已經(jīng)在很多研究中被證實(shí)是有效的[3]?？赏ㄟ^術(shù)前新輔助化療降低腫瘤周圍浸潤(rùn)范圍，降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，增加手術(shù)切除機(jī)會(huì)[4]，通過減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，從而延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[5,6]。目前常用的化療方案為氟類加鉑類、紫衫類加鉑類。不同化療方案具有不同的殺瘤作用，就會(huì)有不同的修復(fù)機(jī)制，因此有可能對(duì)于局部腫瘤壞死后修復(fù)過程產(chǎn)生影響，從而對(duì)于胸腔部分手術(shù)操作產(chǎn)生影響。為了研究不同化療方案對(duì)微創(chuàng)食管癌切除術(shù)(MIE)中胸腔部分手術(shù)的影響。我們回顧性分析了經(jīng)過新輔助化療后行MIE的患者的胸部手術(shù)情況。通過分析替加氟+奧沙利鉑組及多烯紫杉醇+奧沙利鉑組，化療結(jié)束后2周手術(shù)，通過對(duì)其胸部手術(shù)時(shí)間，胸腔術(shù)中出血，胸腔引流量及留置胸管時(shí)間等相關(guān)指標(biāo)的比較，分析術(shù)前不同化療方案對(duì)胸腔部分手術(shù)的影響是否存差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院胸外科2016至2018年新輔助化療后行MIE的患者46例，其中20例采用替加氟加奧沙利鉑進(jìn)行術(shù)前新輔助化療，26例采用多烯紫杉醇加奧沙利鉑，化療結(jié)束后2周進(jìn)行手術(shù)[7,8]。2組患者性別比、年齡、化療效果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者的基線數(shù)據(jù)比較 例

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入組標(biāo)準(zhǔn)：①食管中段癌患者，術(shù)前cTNM分期為T3N0～T1M0；②均進(jìn)行2個(gè)療程化療，化療期間，復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，評(píng)價(jià)骨髓抑制及肝腎功能損傷程度；新輔助化療結(jié)束后，復(fù)查胸腹部CT、上消化道造影及超聲胃鏡，再次評(píng)估腫瘤分期、療效；能耐受化療?；熜Ч麨镃R或PR；③化療結(jié)束后2周手術(shù)時(shí)各項(xiàng)檢查指標(biāo)正常；④無其他影響手術(shù)的基礎(chǔ)疾病。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)中發(fā)現(xiàn)胸腔廣泛黏連；②術(shù)中出現(xiàn)大血管損傷；③術(shù)中出現(xiàn)胸導(dǎo)管損傷。

1.3 手術(shù)操作 麻醉采用單腔管麻醉，輔以封堵管，采用胸腔內(nèi)正壓方式，壓力為8～10 cm水柱；采用四孔法。均有一位術(shù)者主刀手術(shù)；時(shí)間以開胸開始，關(guān)胸結(jié)束；胸腔部分主要手術(shù)操作包括：清掃右喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)，離斷奇靜脈弓，游離胸內(nèi)食管全長(zhǎng)，清掃左喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)，清掃隆突下淋巴結(jié)，留置縱膈引流管和胸腔引流管。

1.4 觀察指標(biāo) 胸部手術(shù)時(shí)間，胸腔術(shù)中出血，胸腔引流量及留置胸管時(shí)間(引流量<200 ml/d時(shí)拔出引流管)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者觀察指標(biāo)比較 2組患者在胸腔手術(shù)時(shí)間，胸腔術(shù)中出血量，胸腔引流量，留置胸管時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)。見表2。

表2 2組患者手術(shù)情況比較

2.2 2組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較 2組患者術(shù)后均出現(xiàn)了并發(fā)癥，替加氟組并發(fā)癥發(fā)生4例(20%)，多烯紫杉醇組5例(19.2%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.000，P>0.05)。見表3。

2.3 2組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較 治療后6個(gè)月、1年的生存率，替加氟組分別為 95%(19/20)、85%(17/20)；多烯紫杉醇組分別為 92.3%(24/26)、84%(22/26)。差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2分別為0.134，0.001，均P>0.05)。見表4。

表3 2組患者手術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較 例

表4 2組患者手術(shù)后生存情況比較 例(%)

3 討論

食管癌是由多種因素共同作用而導(dǎo)致的一種惡性消化道腫瘤，該病的發(fā)生率和死亡率均居消化腫瘤疾病的前列[9]。該病病理主要分型為鱗癌和腺癌，臨床上以鱗癌多見，(約占發(fā)病總數(shù)80%左右)[10],目前臨床對(duì)于早期食管癌的治療仍以手術(shù)治療為主，但由于其早期臨床癥狀不明顯，從而臨床診斷帶來極大困擾，致使大多患者確診時(shí)已是臨床中晚期，通過單純手術(shù)很難取得預(yù)期效果，有些患者甚至失去了手術(shù)機(jī)會(huì)。以術(shù)前化療聯(lián)合手術(shù)治療的新輔助治療模式是近年所提倡的新的化療概念，在食管癌的臨床應(yīng)用中被越來越多的人所認(rèn)可[11]，目前多數(shù)醫(yī)師對(duì)于食管癌術(shù)前新輔助治療的作用已有共識(shí)，認(rèn)為食管癌術(shù)前新輔助化療可以通過減小腫瘤體積，殺死可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶，提高手術(shù)切除率并降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移幾率[12]，改善患者預(yù)后[13]。延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。術(shù)前新輔助化療因腫瘤的供血系統(tǒng)未被手術(shù)所破壞，化療藥物可以更好的通過完整的腫瘤供血系統(tǒng)到瘤組織內(nèi)部，從而是腫瘤細(xì)胞處于相對(duì)較高濃度的化療藥物中，而產(chǎn)生作用；進(jìn)而造成瘤細(xì)胞凋亡，腫瘤體積縮小，甚至使腫瘤病理分期降低，提高手術(shù)切除率，減少手術(shù)損傷；術(shù)前應(yīng)用新輔助化療還可以影響腫瘤周圍毛細(xì)血管，減少腫瘤血液供應(yīng)，不僅僅降低了腫瘤進(jìn)一步擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)，還可以減少手術(shù)中出血量；并因術(shù)前早期應(yīng)用化療藥物，可對(duì)病灶進(jìn)行及時(shí)的殺滅，有效的預(yù)防腫瘤耐藥性的產(chǎn)生；因術(shù)前化療藥物可充分作用于患者全身，可進(jìn)一步防止術(shù)后體內(nèi)殘留的癌灶因免疫力減弱、手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)、凝血障礙、原發(fā)腫瘤抑制解除等原因出現(xiàn)轉(zhuǎn)移；并通過化療結(jié)果及患者化療后反應(yīng)，對(duì)化療藥物在患者體內(nèi)的敏感性、及患者自身對(duì)化療藥物的適應(yīng)性予以評(píng)估，進(jìn)而對(duì)后續(xù)的治療提供幫助及支持。同時(shí)目前認(rèn)為導(dǎo)致食管癌手術(shù)失敗的主要原因認(rèn)為術(shù)后病灶復(fù)查及遠(yuǎn)行轉(zhuǎn)移的發(fā)生，而術(shù)前行新輔助化療相較于直接單純手術(shù)，可以于手術(shù)創(chuàng)傷前有效殺滅原發(fā)微小病灶或亞臨床病灶，從而有效降低腫瘤術(shù)后的復(fù)發(fā)率[14]，術(shù)前新輔助化療還可以對(duì)患者的其他臟器功能予以保存，減少遠(yuǎn)程轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

目前新輔助化療的方案以5-氟尿嘧啶加鉑類和紫杉醇類加鉑類為主[15]。其抗腫瘤原理為5-氟尿嘧啶是一種抗代謝類藥物，可通過阻斷脫氧核糖尿苷酸受細(xì)胞內(nèi)胸苷酸合酶轉(zhuǎn)化為胸苷酸，而干擾DNA和RNA的合成；紫杉醇作為一種二萜生物堿類化合物，是由植物紅豆杉樹皮中提煉得出，是臨床常用的抗癌藥物，效果良好，作為一種抗微管類藥物，其作用機(jī)制為通過與細(xì)胞微管蛋白二聚體結(jié)合的促進(jìn)作用阻止其解聚，從而穩(wěn)定微管，同時(shí)還能導(dǎo)致微管束排列異常，阻斷細(xì)胞有絲分裂。鉑類是細(xì)胞周期非特異性藥物，與DNA發(fā)生反應(yīng)，形成DNA內(nèi)兩點(diǎn)或兩鏈的交叉連接，從而抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致DNA斷裂和錯(cuò)碼，抑制細(xì)胞有絲分裂，從而產(chǎn)生抗癌細(xì)胞作用[16]。

自2000 年時(shí)Luketich等[17]首次系統(tǒng)地報(bào)道了胸腔鏡、腹腔鏡聯(lián)合MIE后，MIE以被越來越多的人所關(guān)注及接受，因腔鏡本身無盲區(qū)的操作視野，明顯的局部放大優(yōu)勢(shì)，加之近幾年腔鏡技術(shù)日新月異的提升，目前研究認(rèn)為幾乎所有可開胸完成的食管癌手術(shù)，基本都可通過微創(chuàng)方法完成，所以可認(rèn)為MIE的手術(shù)適應(yīng)癥可與普通開發(fā)式手術(shù)基本無差別，袁祖陽等[18]提出，MIE甚至可應(yīng)用于一些因一般狀況差，不能耐受普通開放式手術(shù)，及腫瘤晚期需姑息手術(shù)的患者。

目前研究表明術(shù)前新輔助化療對(duì)MIE胸部手術(shù)的影響，主要是因化療藥物殺滅瘤細(xì)胞過程中所產(chǎn)生的局部反應(yīng)引起，化療藥物殺死腫瘤細(xì)胞后局部會(huì)產(chǎn)生組織自發(fā)的損傷修復(fù)過程，從而導(dǎo)致局部水腫，纖維組織增生，瘢痕形成等[19]。從而導(dǎo)致化療后進(jìn)行手術(shù)時(shí)，局部組織修復(fù)狀況及其修復(fù)程度會(huì)對(duì)手術(shù)操作產(chǎn)生影響。如局部組織水腫則可導(dǎo)致滲出增多，同時(shí)使局部熱量更易傳導(dǎo)，降低能量器械效能，影響局部止血效果。超聲刀工作時(shí)水霧產(chǎn)生增加，干擾視野，影響手術(shù)進(jìn)程。如果纖維組織增生，瘢痕形成時(shí)則使局部食管對(duì)牽拉反應(yīng)小，不易牽開，影響暴露，增加手術(shù)難度。組織水腫和纖維組織增生都會(huì)使組織間隙不清，影響手術(shù)操作。不同的化療方案由于作用機(jī)制不同，可能影響組織的修復(fù)過程，不同程度的局部水腫及瘢痕形成，可直接影響MIE術(shù)中出血量及手術(shù)時(shí)間。本試驗(yàn)對(duì)比替加氟加奧沙利鉑與多烯紫杉醇加奧沙利鉑不同新輔助化療方案對(duì)胸部手術(shù)的影響。2組手術(shù)時(shí)間和術(shù)中出血均未見明顯差異(P>0.05)，說明不同化療方案對(duì)局部組織損傷修復(fù)的影響未對(duì)局部手術(shù)時(shí)間和手術(shù)出血量造成明顯影響。腫瘤局部組織由于化療藥物影響，腫瘤組織壞死修復(fù)產(chǎn)生局部水腫，進(jìn)而影響局部止血效果，因局部水腫程度不同，而導(dǎo)致術(shù)中及術(shù)后滲液不同。進(jìn)而導(dǎo)致術(shù)后胸腔引流管引流不同，及留置引流管時(shí)間可能存在差異，我們對(duì)比不同化療方案術(shù)后胸腔引流量和留置胸管時(shí)間，可以看出，兩種化療方案未對(duì)術(shù)后胸腔引流量和術(shù)后胸管留置時(shí)間產(chǎn)生明顯影響。手術(shù)時(shí)局部組織水腫程度或纖維化程度肯定會(huì)對(duì)手術(shù)難度和術(shù)后引流產(chǎn)生影響。而本研究中不同新輔助化療方案未對(duì)手術(shù)時(shí)間等指標(biāo)產(chǎn)生明顯影響。本實(shí)驗(yàn)對(duì)比替加氟加奧沙利鉑與多烯紫杉醇加奧沙利鉑不同新輔助化療方案后術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及術(shù)后生存情況比較。2組手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及術(shù)后6個(gè)月生存率、1年生存率未見明顯差異(P>0.05)，說明不同化療方案未對(duì)2組手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及術(shù)后6個(gè)月生存率、1年生存率造成明顯影響。由于本研究中化療后手術(shù)間隔為2周，目前有研究認(rèn)為延長(zhǎng)手術(shù)間隔增加化療病理完全緩解率，可能會(huì)改善患者預(yù)后[20]，后續(xù)我們會(huì)研究不同手術(shù)時(shí)機(jī)對(duì)MIE胸部手術(shù)的影響，爭(zhēng)取確定合適的手術(shù)時(shí)機(jī)；本研究中因病例數(shù)有限，術(shù)后隨訪時(shí)間較短，未能發(fā)現(xiàn)不同化療方案對(duì)局部手術(shù)情況、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及預(yù)后的影響。后續(xù)增加研究例數(shù)，繼續(xù)探討不同化療方案對(duì)局部手術(shù)的影響，爭(zhēng)取為新輔助化療方案的選擇提供更多幫助。

綜上所述，我們認(rèn)為食管癌術(shù)前新輔助化療的不同化療方案未對(duì)MIE胸部手術(shù)部分的手術(shù)時(shí)間，胸腔術(shù)中出血，術(shù)后胸部引流，胸管留置時(shí)間產(chǎn)生影響，并且2組手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及術(shù)后6個(gè)月生存率、1年生存率未見明顯差異，因此，從MIE胸部手術(shù)角度而言選擇這兩種化療方案都是可行的。