解放軍總醫(yī)院京南醫(yī)療區(qū)原后勤學(xué)院門(mén)診部（100858）李敏 邢占祥

解放軍總醫(yī)院京南醫(yī)療區(qū)后勤保障部第一門(mén)診部（100858）薛陽(yáng)

氟康唑?yàn)樾滦偷娜蝾?lèi)抗真菌藥之一，是真菌甾醇合成的強(qiáng)效、特異性抑制劑，抗菌譜廣，對(duì)白念珠菌、大小孢子菌、新型隱球菌、表皮癬菌及莢膜組織胞漿菌等均有強(qiáng)力抗菌活性，可用于深部真菌及淺表真菌感染的治療[1]，除了口服與靜脈制劑外，尚有滴眼用制劑。隨著氟康唑的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)報(bào)道也逐漸增加，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，本文對(duì)氟康唑致ADR文獻(xiàn)進(jìn)行分析，探討其臨床特點(diǎn)，以為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

以“氟康唑”“不良反應(yīng)”“致”為檢索詞，檢索2000年1月～2019年11月中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CJFD）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）收載的氟康唑致ADR文獻(xiàn)，排除非病例報(bào)道、重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)后，共納入有效文獻(xiàn)42篇，納入發(fā)生ADR的患者45例，均符合國(guó)家藥品ADR檢測(cè)中心制定的標(biāo)準(zhǔn)，以下對(duì)45例患者的性別、年齡、原患疾病、ADR發(fā)生時(shí)間、累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸等信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡分布 45例ADR中，男性22例（48.89%），女性23例（51.11%），ADR患者的年齡均大于20歲，年齡與性別分布情況見(jiàn)附表1。

附表1 ADR患者的年齡與性別分布情況

2.2 患者給藥途徑及原患疾病 所有患者中，24例通過(guò)靜脈滴注給藥，20例為口服給藥，1例為滴眼用藥。患者原患疾病中，主要為肺部真菌感染，為15例患者，其次為外生殖器感染13例，皮膚軟組織感染6例，泌尿系感染4例，腹腔感染2例，口咽部感染2例，腦部隱球菌感染1例，眼角膜潰瘍1例，術(shù)后預(yù)防用藥1例。

2.3 ADR發(fā)生時(shí)間 ADR的發(fā)生時(shí)間最短為10min內(nèi)[2]，最長(zhǎng)是在連續(xù)用藥14天后[3]，具體發(fā)生時(shí)間見(jiàn)附表2。

附表2 ADR發(fā)生時(shí)間分布

2.4 ADR累及器官/系統(tǒng)及主要表現(xiàn)形式 氟康唑致ADR表現(xiàn)形式各異，如可能同時(shí)累及消化、神經(jīng)、皮膚、心血管、血液、呼吸系統(tǒng)等，一名患者可表現(xiàn)多系統(tǒng)不良反應(yīng)，ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)附表3。

2.5 轉(zhuǎn)歸 45例患者中，多數(shù)患者經(jīng)停藥或?qū)ΠY治療后好轉(zhuǎn)，其中22例患者在5d內(nèi)癥狀緩解或痊愈，10例患者在6d～14d內(nèi)癥狀緩解或痊愈，部分黃疸、肝酶升高的患者恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)，恢復(fù)時(shí)間最長(zhǎng)的一位患者經(jīng)39天后肝酶降至正常[4]，另外氟康唑致斑禿及銀屑病的兩例患者經(jīng)3個(gè)月后痊愈，為恢復(fù)時(shí)間最長(zhǎng)的兩例患者。僅有一例發(fā)生重癥多形性紅斑型藥疹的HIV感染患者死亡，該患者為過(guò)敏體質(zhì)，既往對(duì)青霉素、磺胺類(lèi)過(guò)敏，該患者死亡后血培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)為：金黃色葡萄球菌，考慮該患者因?yàn)镠IV感染，免疫功能受損，由于感染性休克導(dǎo)致循環(huán)衰竭而死亡，不能判定為氟康唑過(guò)敏導(dǎo)致死亡[5]。

2.6 因果關(guān)系評(píng)價(jià) 依據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的ADR報(bào)告表中有關(guān)ADR分析的5個(gè)問(wèn)題，對(duì)所有病例進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，45例病例中，評(píng)價(jià)為“肯定”的有20例（44.44%），“很可能”19例（42.22%），“可能”為6例（13.33%）。

3 討論

3.1 ADR發(fā)生時(shí)間與性別、年齡的關(guān)系 國(guó)內(nèi)報(bào)道氟康唑注射液致ADR的文獻(xiàn)數(shù)量較少，對(duì)檢索到的45例ADR分析發(fā)現(xiàn)，不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間沒(méi)有明顯規(guī)律，包括用藥后10分鐘之內(nèi)發(fā)生的速發(fā)型ADR，也有用藥14d后發(fā)生的遲發(fā)型ADR，但在用藥第一天內(nèi)發(fā)生ADR的比例相對(duì)較高，占到48.89%，對(duì)臨床用藥安全監(jiān)護(hù)有一定的提示意義。本文檢索到發(fā)生ADR的患者均為大于20歲的成年人，由附表1可見(jiàn)發(fā)生ADR患者的年齡與性別無(wú)明顯差異。

3.2 ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 由附表3可見(jiàn)，氟康唑致ADR的臨床表現(xiàn)主要為惡心、腹脹、腹痛、肝酶升高、皮膚瘙癢、皮疹、頭痛等，這與說(shuō)明書(shū)所述“常見(jiàn)不良反應(yīng)為頭痛、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血堿性磷酸酶升高和皮疹”基本一致。除了上述常見(jiàn)ADR外，另外檢索到數(shù)例氟康唑引起血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、骨骼肌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及發(fā)熱的ADR報(bào)道。氟康唑注射液說(shuō)明書(shū)描述該藥引起血液及淋巴系統(tǒng)疾病罕見(jiàn)，本文檢索到氟康唑引起3例患者血小板下降。神經(jīng)系統(tǒng)ADR檢索到8例次，主要表現(xiàn)為神志不清、昏迷、嗜睡、興奮、煩躁、幻覺(jué)、亂語(yǔ)、雙手顫抖、頭痛等。泌尿系統(tǒng)ADR未在氟康唑說(shuō)明書(shū)中描述，本文檢索到2例患者出現(xiàn)血尿，1例患者出現(xiàn)排尿困難，提示臨床應(yīng)用時(shí)中應(yīng)注意這一新的不良反應(yīng)。此外，檢索到一例過(guò)敏性休克的患者，一例28歲男性患者靜脈輸注氟康唑注射液10分鐘后，出現(xiàn)胸悶、憋氣、呼吸困難、口唇紫紺、四肢濕冷、橈動(dòng)脈搏動(dòng)不能觸及，發(fā)生過(guò)敏性休克，經(jīng)停藥及搶救治療，半小時(shí)后患者四肢末梢轉(zhuǎn)暖，口唇紫紺消失，基本恢復(fù)正常，該不良反應(yīng)也未在說(shuō)明書(shū)中記錄，臨床用藥時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)這一嚴(yán)重不良反應(yīng)。

附表3 ADR累及器官或系統(tǒng)臨床表現(xiàn)

綜上所述，氟康唑所致ADR主要在成年人群發(fā)生，各年齡段沒(méi)有明顯差別，ADR可累及多個(gè)系統(tǒng)和器官，除了可引起常見(jiàn)的頭痛、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、肝酶升高和皮疹外，還可引起血小板降低、凝血異常、骨髓抑制等罕見(jiàn)不良反應(yīng)，以及引起血尿、排尿困難、過(guò)敏性休克等新的不良反應(yīng)。臨床用藥過(guò)程中，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)上述不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，對(duì)需長(zhǎng)期用藥的患者要定期進(jìn)行血液學(xué)和肝功能檢查，并注意是否有心血管方面的異常，一旦發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并給予對(duì)癥處理，確保用藥安全。