首都醫(yī)科大學(xué)密云教學(xué)醫(yī)院（101500）李穎慧 郝立志

地高辛（digoxin）是臨床常用強心苷類藥物，其通過抑制Na+/K+-ATP酶，產(chǎn)生正性肌力作用，增強副交感神經(jīng)活性，減慢房室傳導(dǎo)。使用地高辛可改善心衰患者的癥狀和運動耐量[1]。但其治療濃度與中毒濃度接近，安全劑量范圍較小，個體差異比較大，尤其是高齡、血鉀丟失及腎功能減退者安全劑量范圍更小，更易發(fā)生中毒[2]。目前，臨床通常通過監(jiān)測地高辛血藥濃度調(diào)整藥物劑量，實現(xiàn)個體化給藥方案。本文通過分析我院收治及住院期間發(fā)生地高辛中毒患者的資料，了解地高辛中毒的臨床特點，分析中毒的主要影響因素，為我院臨床安全、合理使用地高辛提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 采用回顧性分析方法，選取我院2017年1月～2019年9月收治的因地高辛中毒入院或住院期間服用地高辛中毒的患者共41例，利用治療藥物監(jiān)測(TDM)室LIS系統(tǒng)查詢地高辛血藥濃度監(jiān)測值及手工檢索電子病歷的方法獲取患者相關(guān)資料。

1.2 血藥濃度測定方法 地高辛血液標(biāo)本采集方法為在下一次服藥前抽取靜脈血2～3 mL置于真空采血管中待測。標(biāo)本由我院TDM室進(jìn)行測定。用ARCHITECT地高辛測定試劑盒（化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測法）進(jìn)行濃度測定，監(jiān)測范圍為0.3～4.0 ng·mL-1，采用0.8～2.0 ng·mL-1作為地高辛的有效血藥濃度范圍。

1.3 地高辛中毒判斷依據(jù) 地高辛中毒判斷依據(jù)：①出現(xiàn)胃腸道癥狀，包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、厭食；②出現(xiàn)新的心律失常，不能用原有的心臟病變及其他原因解釋；③神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括頭暈、物模糊、黃視、綠視；④停用地高辛后癥狀及心律常好轉(zhuǎn)或消失。符合④同時符合①～③其中至少條者即為地高辛中毒[3]。需結(jié)合地高辛血藥濃度綜合判斷。

1.4 研究方法 對患者性別、年齡、腎功能、電解質(zhì)、甲狀腺功能、地高辛用藥劑量、地高辛血藥濃度、中毒臨床表現(xiàn)、聯(lián)合用藥等資料進(jìn)行分類匯總。腎功能判定按照2012年的KDIGO指南[4]，以腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR) 為腎功能的衡量指標(biāo)，分組如下：GFR估計值（eGFR）≥60 ml/min1.73m2定義為腎功能基本正?；颊?；eGFR＜60 ml/min1.73m2定義為腎功能受損患者。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 41例患者中男14例（34.15%），女27例（65.85%），男女比例約為1∶1.93；患者年齡50～91（76.39±8.20）歲。地高辛中毒患者年齡分布情況見附表1。

2.2 患者eGFR、血鉀及甲狀腺功能 41例患者中有1例未測腎功能，其余40例患者中eGFR＜30ml/min1.73m215例（37.50%），eGFR30～59ml/min1.73m210例（25.00%），eGFR≥60ml/min1.73m215例（37.50%），見附表2；合并甲狀腺功能減退5例（12.20%），合并低鉀血癥2例（4.88%）。

2.3 地高辛用藥劑量 41例患者中29例（70.73%）患者單次劑量0.125mg，每天1次，8例（19.51%）患者采用0.25mg，每天1次，4例（9.76%）患者采用0.5mg，每天1次。見附表3。

2.4 地高辛血藥濃度監(jiān)測結(jié)果 41例患者中地高辛血藥濃度＞4.0ng·mL-17例（17.07%），地高辛血藥濃度2.0～4.0 ng·mL-130例（73.17%），地高辛血藥濃度0.8～2.0 ng·mL-14例（9.76%）。

2.5 地高辛中毒臨床表現(xiàn) 31例患者出現(xiàn)不同程度的消化道不良反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、納差等胃腸道不適；14例出現(xiàn)心血管系統(tǒng)癥狀，如室性早搏、心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯等；6例患者出現(xiàn)神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀，如黃綠視、視物模糊、頭痛等。詳見附表4。

2.6 地高辛中毒合并用藥情況 患者合并用藥的種類主要包括：利尿劑、抗凝及抗血小板藥、他汀類調(diào)脂藥、硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）、β-受體阻滯藥、質(zhì)子泵抑制藥、鈣通道阻滯藥（CCB）、降糖藥等。詳見附表5。

附表1 地高辛中毒患者年齡分布情況

附表2 地高辛中毒患者腎功能情況

附表3 地高辛中毒患者用藥劑量

附表4 地高辛中毒患者臨床表現(xiàn)

附表5 地高辛中毒患者合并用藥情況

3 討論

3.1 地高辛中毒與患者生理、病理因素的關(guān)聯(lián)性 本結(jié)果顯示，女性患者發(fā)生地高辛中毒明顯多于男性患者，男女比例約為1∶1.93。朱春香等[5]研究認(rèn)為，女性患者的地高辛血藥濃度比男性患者略高，可能與女性特殊生理結(jié)構(gòu)導(dǎo)致其對藥物毒性反應(yīng)更敏感有關(guān)。在地高辛中毒患者中75歲以上高齡患者占70.73%，說明高齡患者是地高辛中毒易發(fā)人群，即使采用小劑量的地高辛也可能導(dǎo)致患者中毒。除了年齡影響外，患者病理狀況也可誘發(fā)地高辛中毒，尤其是腎功能不全的影響。37.50%地高辛中毒患者腎功能基本正常，25.00%患者腎功能中度不全，而37.50%患者腎功能重度不全或腎衰竭。此外，低鉀血癥和甲狀腺功能減退也是地高辛中毒的影響因素。本結(jié)果顯示41例患者中僅有2例合并低鉀血癥，這可能是患者在住院期間及時補鉀并注意監(jiān)測血鉀水平的結(jié)果，應(yīng)注意合并腎功能異常的患者，因本身疾病因素可能會伴有高血鉀，故不可盲目補鉀。

3.2 地高辛中毒與血藥濃度的關(guān)聯(lián)性 41例地高辛中毒患者中，90.24%患者地高辛血藥濃度超出有效血藥濃度范圍，僅有9.76%患者處在有效血藥濃度范圍內(nèi)。提示地高辛中毒與血藥濃度密切相關(guān)，超出有效濃度范圍更容易發(fā)生中毒反應(yīng)。因此，臨床常用血藥濃度監(jiān)測作為判斷地高辛中毒的重要參考指標(biāo)，但不能輕易認(rèn)為血藥濃度在有效范圍內(nèi)的患者無中毒可能，臨床癥狀在地高辛中毒判斷中有重要作用，臨床醫(yī)生應(yīng)警惕地高辛早期中毒的表現(xiàn)。

3.3 地高辛中毒與藥物因素的關(guān)聯(lián)性 本結(jié)果顯示，采用高劑量或低劑量地高辛均可誘發(fā)地高辛中毒，提示29例患者即使采用低劑量地高辛（0.125mg/d）也可發(fā)生中毒，在中毒患者中占70.73%。地高辛由于藥動學(xué)和藥效學(xué)個體差異大，即使給予常規(guī)劑量也易導(dǎo)致藥物中毒[6]。有研究證實，地高辛療效與劑量成線性關(guān)系，小劑量恒定給藥療效優(yōu)于負(fù)荷劑量，短期大劑量給藥更易發(fā)生中毒反應(yīng)[7]。

此外，藥物相互作用也可誘發(fā)地高辛中毒。本次結(jié)果中患者主要聯(lián)合藥物為利尿劑、他汀類藥物、硝酸酯類、ACEI/ARB、β-受體阻滯劑和質(zhì)子泵抑制劑等。呋塞米、托拉塞米及氫氯噻嗪等排鉀利尿劑與地高辛聯(lián)合應(yīng)用，易導(dǎo)致低血鉀癥。低鉀狀態(tài)下，地高辛的心肌攝取量增加，機體對其敏感性增強。且呋塞米、螺內(nèi)酯可使地高辛腎臟清除率減少，半衰期延長，血藥濃度增加。地高辛說明書指出聯(lián)合ACEI/ARB可使地高辛血藥濃度增高。同時服用藥物中還存在一些其他影響地高辛血藥濃度的藥物，如奧美拉唑能抑制地高辛被胃酸破壞，使地高辛生物利用度增加[5]。

3.4 地高辛中毒的其他影響因素 患者用藥不規(guī)范也是地高辛中毒的誘發(fā)因素之一。41例發(fā)生地高辛中毒患者中，80.49%因懷疑地高辛中毒入院，其主要原因是患者用藥不規(guī)律或自行調(diào)整藥物劑量。此外，老年人群文化水平相對較低，且大多伴隨心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等基礎(chǔ)疾病而聯(lián)合應(yīng)用多種藥物，導(dǎo)致老年患者依從性相對較低，容易漏服或錯服藥物，客觀上增加了地高辛中毒的風(fēng)險。本文41例地高辛中毒患者中，60歲以上老年患者39例（95.12%）。因此，老年患者用藥教育顯得尤為重要，臨床藥師應(yīng)與醫(yī)師密切配合，做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)，指導(dǎo)患者正確服藥。除此以外，患者自身遺傳因素也可影響地高辛血藥濃度，進(jìn)而影響地高辛療效[8]。

4 小結(jié)

地高辛治療窗窄且存在明顯個體差異，血清濃度影響因素復(fù)雜。通過分析我院地高辛中毒患者的病例資料，了解地高辛中毒的臨床特點，分析中毒的主要影響因素。建議臨床醫(yī)生在使用地高辛期間注意監(jiān)測血藥濃度，并結(jié)合患者生理病理因素、聯(lián)合用藥情況和臨床癥狀等及時調(diào)整給藥方案，在服藥期間加強患者監(jiān)護(hù)，警惕地高辛中毒反應(yīng)的發(fā)生。臨床藥師應(yīng)加強患者用藥教育，提高患者依從性，并根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果給予個體化用藥建議，發(fā)現(xiàn)問題及時與醫(yī)生溝通，共同促進(jìn)臨床合理用藥。