尹 凱，顧旻旻，柴華強(qiáng)，于 江

(浙江南郊化學(xué)有限公司，浙江 紹興 312369)

吡唑酰胺類化合物因作用機(jī)制獨(dú)特、安全高效以及吡唑環(huán)上取代基變化多樣而成為殺菌劑研究的熱點(diǎn)。氟唑菌酰胺是巴斯夫公司開發(fā)的一種高選擇性吡唑酰胺類殺菌劑，對(duì)病原菌具有高靶標(biāo)性。其結(jié)構(gòu)新穎、廣譜高效，作用方式不同于現(xiàn)有殺菌劑，已成為殺菌劑研究的新熱點(diǎn)[1-2]。

目前國(guó)內(nèi)研究氟唑菌酰胺的合成并不多，而且基本都是以 1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯和 3',4',5'-三氟-2-氨基聯(lián)苯作為合成氟唑菌酰胺的兩個(gè)重要中間體。3',4',5'-三氟-2-氨基聯(lián)苯的合成方法主要有以下幾種：⑴ 采用3,4,5-三氟苯基溴化鎂與苯基亞甲基氨基-2-氯苯為原料，經(jīng)鈀催化反應(yīng)制得[3]；⑵ 采用 3,4,5-三氟苯肼和苯胺為原料，在二氧化錳或酞菁錳催化下反應(yīng)得到[4-5]；⑶ 采用3,4,5-三氟苯硼酸和鄰溴苯胺為原料，PdCl2(PPh3)2催化反應(yīng)得到[6-7]；⑷ 以3,4,5-三氟苯硼酸與鄰氯硝基苯為原料，微波輔助，鈀/石墨烯催化下經(jīng)Suzuki偶聯(lián)、氫氣/雷尼鎳還原得到[8]。幾種合成方法如圖1所示。

方法⑴中的原料苯基亞甲基氨基-2-氯苯的合成需要用到5 equiv芐醇，原子利用率低[9]，催化劑制備困難，且后處理步驟繁瑣，因此難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。方法⑵反應(yīng)收率偏低且需要加入過量很多的苯胺和二氧化錳，三廢處理困難，此外還會(huì)產(chǎn)生 16%的3',4',5'-三氟-4-氨基聯(lián)苯副產(chǎn)物，提純困難，制備成本偏高，不符合當(dāng)前綠色化學(xué)的要求；用酞菁錳為催化劑可適當(dāng)提高收率，但酞菁錳價(jià)格昂貴，因此難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。方法⑶應(yīng)用的 1,4-二氧六環(huán)溶劑對(duì)環(huán)境不友好，如用甲苯替代 1,4-二氧六環(huán)，則收率降低。方法⑷反應(yīng)速度快，但是需要用到3 equiv 3,4,5-三氟苯硼酸，成本高。

圖1 氟唑菌酰胺中間體3',4',5'-三氟-2-氨基聯(lián)苯的合成方法

針對(duì)上述合成方法存在的問題，本文以 1,2,3-三氯苯為起始原料，經(jīng)氟化、溴化、格氏、偶聯(lián)、加氫還原、縮合6步反應(yīng)合成了氟唑菌酰胺(圖2)，總收率50%以上，含量99%以上。該工藝路線清潔、高效、可行，具有較好的工業(yè)化應(yīng)用前景。

1 試驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

儀器：Agilent 1260高效液相色譜儀；Agilent 7820A氣相色譜儀。

試劑：1,2,3-三氯苯、鈰改性負(fù)載型鎳基催化劑[10]，自制；硼酸三甲酯，山東國(guó)邦藥業(yè)有限公司；其他所用試劑和溶劑均為試劑級(jí)。

1.2 試驗(yàn)方法

1.2.1 1,2,3-三氟苯(3)的合成

在1 L高壓釜中，加入181.5 g 1,2,3-三氯苯(1.0 mol)、275 g環(huán)丁砜、208 g氟化鉀 (3.6 mol)、2 g CNC+催化劑，氮?dú)庵脫Q后，升溫至170～180 ℃，壓力控制在2 MPa，保溫保壓反應(yīng)。取樣合格后，精餾得1,2,3-三氟苯105.6 g，無色透明液體，純度99%，收率80%。剩余物料繼續(xù)套用，用于下一批次。

1.2.2 3,4,5-三氟溴苯(4)的合成

在 2 000 mL燒瓶中投入 132 g 1,2,3-三氟苯(1.0 mol)、255 g二氯甲烷，攪拌配成溶液，降溫至10 ℃以下，加入103 g溴化鈉 (1.0 mol)和120 g磷酸二氫鈉 (1.0 mol)的水溶液，然后緩慢滴加10%次氯酸鈉溶液890 g (1.2 mol)，控制溫度15 ℃以下，滴完保溫反應(yīng)。轉(zhuǎn)化合格后，靜置分層，有機(jī)層水洗至中性，脫溶得到3,4,5-三氟溴苯粗品。在-15 ℃對(duì)粗品熔融重結(jié)晶，得到200 g產(chǎn)物3,4,5-三氟溴苯，純度99.5%，收率94.5%。

圖2 氟唑菌酰胺合成新路線

1.2.3 3,4,5-三氟苯硼酸(5)的合成

在500 mL四口燒瓶中投入0.6 g鎂條、30 g THF，攪拌下滴加4.2 g 3,4,5-三氟溴苯(0.02 mol)，進(jìn)行格氏反應(yīng)的引發(fā)，生成 3,4,5-三氟苯溴化鎂溶液。在上述溶液中，加入5.8 g的鎂條、50 g的THF，在5～10 ℃滴加3,4,5-三氟溴苯38 g (0.18 mol)，滴畢，攪拌反應(yīng)2 h。再加入100 g THF，滴加43 g硼酸三甲酯 (0.41 mol)，1 h內(nèi)滴畢，降溫至-5 ℃，保溫反應(yīng)2 h。然后滴入250 mL 12.5%稀鹽酸，溫度自然上升至25 ℃，靜置分層，用150 mL甲苯萃取水層，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾得粗品，用水洗滌后得到白色固體3,4,5-三氟苯硼酸29.1 g，純度99.1%，收率82.6%。

1.2.4 3',4',5'-三氟-2-硝基聯(lián)苯(7)的合成

在1 000 mL四口燒瓶中加入31.5 g 2-氯硝基苯(0.20 mol)、400 mL甲苯、200 mL水、45.7 g 3,4,5-三氟苯硼酸(0.26 mol)、92 g碳酸鉀，氮?dú)庵脫Q3次后，加入0.07 g二(乙酰丙酮)鈀(II)。氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌升溫至85 ℃回流3 h。降溫至室溫，分層，用50 mL甲苯萃取水層3次。合并有機(jī)層，減壓蒸餾得46.1 g 3',4',5'-三氟-2-硝基聯(lián)苯，淡黃色固體，純度98.0%，收率91.1%。

1.2.5 3',4',5'-三氟-2-氨基聯(lián)苯(8)的合成

在1 L高壓釜中投入75.9 g 3',4',5'-三氟-2-硝基聯(lián)苯 (0.30 mol)、1.5 g鈰改性負(fù)載型鎳基催化劑和400 g甲醇。氮?dú)庵脫Q后，通入氫氣至1.0 MPa、溫度80 ℃保溫反應(yīng)至不再吸氫，降溫至室溫，釋放釜內(nèi)壓力，過濾，濾液減壓蒸餾回收甲醇，殘液用乙酸乙酯和水萃取后，減壓蒸餾濃縮得到 65.6 g 3',4',5'-三氟-2-氨基聯(lián)苯，純度99.3%，收率98.0%。加甲苯溶解，用于下一步反應(yīng)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 6.73(d,J=8.0Hz,1H), 6.79(t,J=7.4Hz,1H),7.00-7.09(m, 3H), 7.15(t,J=7.7Hz, 1H)。

1.2.6 氟唑菌酰胺(1)的合成

在1 000 mL四口燒瓶中投入3',4',5'-三氟-2-氨基聯(lián)苯(約56 g，0.25 mol)甲苯液、攪拌升溫至45 ℃左右，滴加 50 g 1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯 (0.26 mol)，滴完升溫至70 ℃，保溫反應(yīng)，取樣轉(zhuǎn)化合格后，分別用80 g 5%鹽酸、80 g 10%碳酸氫鈉溶液、80 g水洗滌。攪拌下降溫至室溫，甲苯層析出白色固體，抽濾，烘干得產(chǎn)品 85.1 g。外標(biāo)含量99.0%以上，收率90.5%，熔點(diǎn)135～137 ℃。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 3.91(s, 3H), 6.63(t, 1H),6.95-7.04(m, 2H), 7.21-7.25(m, 2H), 7.40-7.48(m,1H), 7.81(bs, 1H), 7.94(s, 1H), 8.21(d, 1H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 溴化反應(yīng)配比的選擇

此步以1,2,3-三氟苯為原料，二氯甲烷作溶劑，加入含有緩沖溶液的溴化鈉水溶液，滴加次氯酸鈉發(fā)生溴代反應(yīng)。以 1,2,3-三氟苯與含有緩沖溶液的溴化鈉水溶液摩爾投料比1∶1為反應(yīng)基本條件，研究了次氯酸鈉投量對(duì)溴化反應(yīng)的影響，試驗(yàn)結(jié)果列于表1。

表1 次氯酸鈉投量對(duì)反應(yīng)的影響

由表1可以看出，隨著次氯酸鈉與溴化鈉摩爾配比的升高，收率也隨之增加，當(dāng)配比達(dá)到 1.20∶1后，收率接近最高，配比再升高時(shí)，收率幾乎不變。因此，選擇1.20∶1為最佳反應(yīng)配比。

2.2 加氫還原催化劑的優(yōu)化選擇

此步加氫反應(yīng)條件：3',4',5'-三氟-2-硝基聯(lián)苯(0.30 mol)、鈰改性負(fù)載型鎳基催化劑(2%，m/m)、1.0 MPa、 80 ℃。在此條件下研究了不同的催化劑對(duì)反應(yīng)選擇性及防脫氟效果的影響(表2)。

從表2可以看出，不同的催化劑對(duì)此反應(yīng)選擇性及總脫氟率的影響差異較大。筆者測(cè)試了Ni(R)、Ni(R)+乙醇胺、Ni(R)+雙氰胺及鈰改性負(fù)載型鎳基催化劑4種常用的催化體系，效果相差較大，其中以鈰改性負(fù)載型鎳基催化劑效果最佳，所以選擇鈰改性負(fù)載型鎳基催化劑作為此步加氫還原反應(yīng)的催化劑。

表2 不同催化劑對(duì)選擇性及防脫氟效果的影響

2.3 縮合反應(yīng)條件的優(yōu)化選擇

此步驟是以中間體 3',4',5'-三氟-2-氨基聯(lián)苯和1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯為原料，在甲苯做溶劑的條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)，研究了在兩種原料配比一定的情況下，反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)時(shí)間、含量及收率的影響(表3)。

表3 反應(yīng)溫度對(duì)縮合反應(yīng)的影響

從表3可以看出，不同的反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)時(shí)間、含量和收率的影響較大。溫度太低，轉(zhuǎn)化不完全，導(dǎo)致含量和收率偏低；溫度過高，反應(yīng)時(shí)間縮短，但副反應(yīng)增多，導(dǎo)致含量和收率開始下降。最終確定了縮合反應(yīng)的最佳條件為反應(yīng)溫度70 ℃，反應(yīng)時(shí)間4 h。在此條件下，縮合反應(yīng)的含量和收率均達(dá)到最佳。

3 結(jié) 論

本合成方法以1,2,3-三氯苯為起始原料，經(jīng)氟化、溴化、格氏、偶聯(lián)、加氫還原、縮合6步反應(yīng)合成了氟唑菌酰胺，總收率50%以上，含量99%以上。本法與其他文獻(xiàn)報(bào)道的方法相比具有如下優(yōu)點(diǎn)：⑴ 操作簡(jiǎn)便，原料廉價(jià)易得；⑵ 總收率高，產(chǎn)品純度高，雜質(zhì)少；⑶ 用鈰改性負(fù)載型鎳基催化劑替代常規(guī)的催化劑，提高了反應(yīng)選擇性，大幅降低了總脫氟率；⑷ 用1,2,3-三氯苯合成3,4,5-三氟溴苯，大大縮短了合成步驟，同時(shí)也避免了硝化、重氮化等危險(xiǎn)工藝，減輕三廢壓力同時(shí)也更安全穩(wěn)定。