鄭 軍，朱 霞, 2，金宇飚

患者男性，71歲，2003年因發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)在外院行手術(shù)治療(具體不詳)，術(shù)后病理示(左側(cè)甲狀腺)乳頭狀癌，侵及周圍軟組織，26枚淋巴結(jié)中1枚查見癌轉(zhuǎn)移。2008年1月行PET-CT檢查示：C7、右側(cè)肩胛骨、右側(cè)股骨骨轉(zhuǎn)移；雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，轉(zhuǎn)移可能性大。于2018年1、6月分別口服131碘化鈉150 mCi治療?；颊咭颉胺尾拷Y(jié)節(jié)”分別于2009、2010年行“r-刀治療”，治療后肺部結(jié)節(jié)縮小。2013年11月因“肩關(guān)節(jié)疼痛”行MRI檢查，結(jié)果顯示右肩部軟組織影，考慮轉(zhuǎn)移瘤。遂分別于2013年12月、2014年2月口服131碘化鈉200 mCi，并行125碘粒子13粒，治療后肩部不適明顯好轉(zhuǎn)。2016年7月，患者因間斷胸悶11個月入院。11個月前出現(xiàn)胸悶、氣促，活動后加重，伴咳嗽、咳痰(白黏痰)，外院檢查胸腔彩超發(fā)現(xiàn)右側(cè)胸腔積液，給予胸腔閉式引流后，胸悶癥狀減輕，胸水病理涂片中見可疑瘤細胞。給予胸腔內(nèi)注入“甘露聚糖肽、恩度、卡鉑”，癥狀減輕?，F(xiàn)患者再次感胸悶，遂入我院就診。我院超聲提示右側(cè)胸腔少量積液(圖1)。

圖1 胸部超聲提示右側(cè)胸腔少量積液

病理檢查眼觀：送檢血性液體300 mL，無凝塊。制作成傳統(tǒng)細胞涂片、液基薄層細胞學(TCT)及細胞蠟塊HE切片。鏡檢：傳統(tǒng)涂片及TCT鏡下均見多量腫瘤細胞，排列緊密，聚集成細胞團，胞質(zhì)稀少、嗜酸，核深染，圓形或多邊形，核質(zhì)比高(圖2)。細胞蠟塊HE切片中見腫瘤細胞排列成腺腔及乳頭樣結(jié)構(gòu)，細胞核中度不典型性(圖3)。免疫表型：CK19(圖4)、Galectin-3(圖5)、TG、TTF-1、CK7、EGFR、p53均(+)，Calretinin、D2-40(間皮+)，SPA、CA125、CK20、HBME-1均(-)，Ki-67增殖指數(shù)<15%。基因檢測結(jié)果顯示BRAFV 600E突變型。

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病理診斷：結(jié)合免疫表型及病史，符合腺癌、甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)來源。

討論甲狀腺癌是近20多年發(fā)病率增長最快的實體惡性腫瘤，年均增長6.2%[1]。目前已占女性惡性腫瘤的第5位[2]。甲狀腺癌病理學類型包括PTC、甲狀腺濾泡狀癌(follicular thyroid carcinoma, FTC)、未分化型甲狀腺癌(anaplastic thyroid carcinoma, ATC)和甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma, MTC)等。其中，PTC占85%～90%，F(xiàn)TC占5%，MTC占4%，其余為ATC等其他惡性腫瘤[3]。

超聲引導下細針穿刺細胞學檢查(fine needle aspiration cytology, FNAC)是目前公認的術(shù)前診斷最可靠的方法之一。

其中PTC常用的診斷依據(jù)：(1)細胞排列呈乳頭樣、單層合胞體狀；(2)毛玻璃樣核；(3)核溝、核內(nèi)假包涵體、砂粒體等。手術(shù)通常是PTC的一線治療方法。對于高風險患者，通常建議術(shù)后口服放射性碘，降低術(shù)后復發(fā)率，提高患者生存率。對于癌癥因不再攝入碘的患者，建議可使用酪氨酸激酶抑制劑、BRAF抑制劑等靶向藥物[4]。本例患者隨訪1年仍有胸悶、氣促癥狀，僅間斷行胸腔引流改善，未再進行其他治療。

早期認為PTC術(shù)后復發(fā)風險較低，手術(shù)后20年存活率為99%[5]。然而，Grogan等[6]對269例患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在長期隨訪期間超過25%的患者PTC復發(fā)；另外11%的患者PTC復發(fā)發(fā)生在治療后超過20年，因此建議對PTC患者應(yīng)進行終生隨訪。在復發(fā)的病例中，易早期發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但預后一般較好，10年生存率接近95%，臨床上鮮少表現(xiàn)為強的侵襲性[7]。另外預后不良因素包括患者年齡大、男性、瘤體直徑超過1 cm和甲狀腺外生長等[8]。

大量分子遺傳改變的研究顯示，70%的PTC發(fā)生了RET染色體重排或RAS、BRAF原癌基因的點突變等，同時突變后可能進一步導致PTC的許多不同變體[9]。這種突變體的高激酶活性可能導致PTC的遺傳不穩(wěn)定，并介導其進展為更具侵襲性的腫瘤[10]。與遺傳分析相比，miRNA作為PTC生物學標志物應(yīng)用的研究相對較少。miRNA的失調(diào)與腫瘤的病理過程相關(guān)，也與腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲性有關(guān)[11]。已有多篇報道證實，PTC與眾多miRNA(如miR-146b、miR-221、miR-222)的過表達相關(guān)。這些miRNA的表達上調(diào)與腫瘤侵襲性如包膜外侵犯、復發(fā)、轉(zhuǎn)移、BRAF突變等有較大的相關(guān)性[12]。

蛋白質(zhì)組學也越來越多地應(yīng)用于PTC的診斷和預后判斷。目前應(yīng)用比較多的有Galectin-3、HBME-1、CK19，三者聯(lián)合使用的敏感性、特異性達85%、97%[13]。但仍存在假陰性、假陽性，故仍需深入研究高特異性的標志物，提高診斷正確率，改善患者預后。

我院近10年來僅發(fā)現(xiàn)這1例PTC伴遠處轉(zhuǎn)移的病例，最終診斷通過脫落細胞學檢查結(jié)合細胞蠟塊切片的免疫表型、分子病理等技術(shù)。細胞學檢測不再只是通過傳統(tǒng)的涂片及細胞蠟塊HE切片，也能通過免疫表型及分子檢測手段做出精確的診斷，以指導精準治療，突破了傳統(tǒng)手段的局限性。