李 媛，黃淅睿，楊承綱，崔麗娟，張巧玲，簡(jiǎn)苗苗，羅啟翅

例1女性，64歲，體檢發(fā)現(xiàn)左肺結(jié)節(jié)2個(gè)月，稍感活動(dòng)后胸悶、氣促，無胸痛、咳嗽等癥狀。胸部CT示左肺上葉舌段見一形態(tài)不規(guī)則的實(shí)性結(jié)節(jié)，直徑約1.2 cm(圖1)，邊界較清，肺門及縱隔淋巴結(jié)未見腫大。頭部MRI、腹部CT及血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物均未見異常。臨床高度懷疑結(jié)節(jié)為周圍型腺癌?；颊咴谌橄滦凶笊戏谓Y(jié)節(jié)楔形切除。例2女性，71歲，胸悶10天。無吸煙史，無其他肺部體征，CT示右肺上葉前段胸膜下見環(huán)形磨玻璃樣結(jié)節(jié)影，大小0.8 cm×0.5 cm，邊緣尚清。入院后支氣管刷片中未檢出惡性細(xì)胞。術(shù)中冷凍病理報(bào)道腺癌與腺瘤樣增生待鑒別，行肺葉切除術(shù)+淋巴結(jié)采樣術(shù)。

圖1 CT示左肺上葉實(shí)性小結(jié)節(jié)

病理檢查眼觀：例1灰紅色楔形切除肺組織一塊，大小7 cm×4 cm×1 cm，緊鄰吻合釘及胸膜下見一腫塊，大小1.2 cm×0.8 cm×0.7 cm，切面灰白色，實(shí)性，質(zhì)軟，無出血、壞死，與周圍組織分界較清，未見確切包膜。例2肺組織一塊，大小5 cm×5 cm×2 cm，局部外周有縫線標(biāo)識(shí)，標(biāo)識(shí)處見灰黑色質(zhì)韌結(jié)節(jié)，范圍0.6 cm×0.4 cm。鏡檢：本組2例形態(tài)學(xué)特點(diǎn)基本一致，病變位于肺組織內(nèi)，與周圍組織分界較清，腫瘤由增生的上皮細(xì)胞排列成乳頭狀和腺樣結(jié)構(gòu)，上皮細(xì)胞包括纖毛柱狀細(xì)胞、黏液細(xì)胞及基底細(xì)胞。其中腺樣或乳頭狀結(jié)構(gòu)表面被覆纖毛柱狀細(xì)胞，基底細(xì)胞位于外層，以單層增生為主，黏液細(xì)胞位于兩者之間。腫瘤細(xì)胞大多無異型性，未見病理性核分裂，無壞死(圖2)；腫瘤周圍肺泡腔擴(kuò)張，形成黏液湖，瘤細(xì)胞沿肺泡壁不連續(xù)生長；間質(zhì)中纖維組織增生伴少許淋巴細(xì)胞浸潤。免疫表型：纖毛柱狀細(xì)胞、黏液細(xì)胞及基底細(xì)胞CK7均陽性(圖3)，TTF-1、Napsin A及CK5/6均弱陽性，CK20陰性；少數(shù)纖毛柱狀細(xì)胞表達(dá)Muc5AC；基底細(xì)胞p63(圖4)及p40陽性；Ki-67增殖指數(shù)例1為3%，例2<1%。

病理診斷：(肺)纖毛黏液結(jié)節(jié)性乳頭狀腫瘤(ciliated muconodular papillary tumor, CMPT)?；颊咝g(shù)后分別隨訪36個(gè)月、2個(gè)月，目前身體狀況良好，腫瘤均未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

討論CMPT是一種發(fā)生于肺外周細(xì)支氣管的乳頭狀腫瘤，于2002年由Ishikawa[1]首次報(bào)道。目前為止，國內(nèi)外僅報(bào)道約50例，由于較為罕見以及其描述性的診斷名稱，現(xiàn)今并未被列入WHO肺腫瘤分類。近年遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)CMPT一些驅(qū)動(dòng)癌基因(EGFR、BRAF、ALK及KRAS)發(fā)生突變，可以確認(rèn)該病是腫瘤而非反應(yīng)性病變[2]，其發(fā)生部位常位于細(xì)支氣管，因此我們也提出該疾病是否與周圍型腺型乳頭狀瘤為同一腫瘤的不同譜系。但隨著越來越多的病例被報(bào)道，我們對(duì)該病的認(rèn)識(shí)逐漸提高[1-13]，發(fā)現(xiàn)所謂的乳頭狀結(jié)構(gòu)這一特點(diǎn)并非診斷所必需，部分病例僅可見少數(shù)乳頭狀結(jié)構(gòu)，有些增生的上皮細(xì)胞呈腺樣排列或沿肺泡壁跳躍式增殖，但底層始終可見基底細(xì)胞，腔面纖毛柱狀細(xì)胞及黏液細(xì)胞可按不同比例增生，因此雙層細(xì)胞才是該病診斷的關(guān)鍵。基于這些發(fā)現(xiàn)，有文獻(xiàn)提出[8]該病與新近提出的細(xì)支氣管腺瘤在組織學(xué)變化以及免疫表型方面基本一致，建議將CMPT命名為細(xì)支氣管腺瘤。細(xì)支氣管腺瘤根據(jù)黏液細(xì)胞及纖毛柱狀細(xì)胞的增生情況，分為近端型和遠(yuǎn)端型，遠(yuǎn)端型的腔面細(xì)胞中缺乏黏液細(xì)胞及纖毛柱狀細(xì)胞。CMPT被認(rèn)為僅是細(xì)支氣管腺瘤(近端型)中表現(xiàn)為乳頭樣結(jié)構(gòu)的少數(shù)病例。這一概念的提出，讓我們對(duì)CMPT有了更深的認(rèn)識(shí)。

CMPT通常在體檢時(shí)通過CT篩查偶然發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)病例發(fā)生于東南亞國家的中年或者老年患者，近幾年西方國家也有少數(shù)報(bào)道[7]。CT示結(jié)節(jié)常發(fā)生在肺周細(xì)支氣管中，直徑0.5～1.5 cm，邊界常不規(guī)則，呈實(shí)性或局灶實(shí)性，部分中央可見空腔，臨床和放射科醫(yī)師術(shù)前大多診斷為周圍型腺癌。綜合影像學(xué)檢查及臨床表現(xiàn)，術(shù)前無法進(jìn)行明確的組織學(xué)診斷，因此使用術(shù)中快速冷凍切片進(jìn)行術(shù)中診斷對(duì)于確定合適的外科手術(shù)至關(guān)重要。

組織學(xué)上腫瘤由增生的上皮細(xì)胞組成，包括纖毛柱狀細(xì)胞、黏液細(xì)胞及基底細(xì)胞，病變可以出現(xiàn)腺管樣及乳頭樣結(jié)構(gòu)排列方式，也可見沿肺泡壁不連續(xù)增殖，纖毛柱狀細(xì)胞出現(xiàn)在腺樣/乳頭樣結(jié)構(gòu)的表面，有時(shí)在乳頭狀/腺樣結(jié)構(gòu)表面出芽性生長或微乳頭，游離漂浮在肺泡腔內(nèi)，基底細(xì)胞位于其結(jié)構(gòu)的外層，單層增生為主，偶見多層增生，黏液細(xì)胞位于兩種細(xì)胞中間。3種細(xì)胞可按照不同比例增生，如出現(xiàn)只有1或2種細(xì)胞增生為主的情況；周圍肺泡腔內(nèi)充滿大量黏液，形成黏液湖；瘤細(xì)胞無異型性，未見核分裂和壞死。免疫組化標(biāo)記3種細(xì)胞CK7陽性，TTF-1呈弱陽性或陰性，CK20陰性；MUC5AC纖毛柱狀細(xì)胞少數(shù)細(xì)胞表達(dá)，黏液細(xì)胞不表達(dá)；p40/p63基底細(xì)胞陽性，基底細(xì)胞中可見散在神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，Syn及CgA陽性；Ki-67增殖指數(shù)低[8-11]。本組2例與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果基本一致。

鑒別診斷：(1)腺癌，兩者均可發(fā)生在肺外周，腺癌雖也可出現(xiàn)腺樣、乳頭狀及微乳頭狀的排列方式，但未見典型CMPT的3種細(xì)胞，尤其是纖毛柱狀細(xì)胞，且其腺上皮貼壁樣生長，被覆上皮單一，不會(huì)出現(xiàn)p40/p63陽性的基底細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞異型性明顯，并可見核分裂及壞死。(2)細(xì)支氣管周圍化生，該疾病發(fā)生部位與CMPT類似，但是影像學(xué)并未見明顯結(jié)節(jié)表現(xiàn)，僅鏡下可見病變，可呈多灶性且未見化生的黏液細(xì)胞。(3)乳頭狀瘤，該病與CMPT鑒別較為困難，唯一區(qū)別在于該病主要發(fā)生于主支氣管內(nèi)，而CMPT發(fā)生于肺外周。(4)黏液表皮樣癌，可以是肺部原發(fā)也可以是罕見的涎腺轉(zhuǎn)移來源，肺部原發(fā)患者多為中年人，為中心性，可能起源于大支氣管的漿液性腺體。腫瘤雖也可表現(xiàn)乳頭狀或腺樣結(jié)構(gòu)，但未見纖毛細(xì)胞，底層未見連續(xù)增生的基底細(xì)胞。

CMPT尚缺乏診療規(guī)范，其生物學(xué)行為尚存在爭(zhēng)議。甚至一些學(xué)者認(rèn)為CMPT可能是癌前病變或黏液腺癌的低度惡性腫瘤[10]。由于纖毛一般出現(xiàn)于良性腫瘤，且研究中Ki-67增殖指數(shù)均較低，因此大部分學(xué)者認(rèn)為其是良性腫瘤[3,9]。部分病例中存在BRAF突變，僅支持其為腫瘤，而不等于其為惡性腫瘤[4]。以往隨訪的病例中，隨訪時(shí)間長達(dá)10年的患者未出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。CMPT傾向良性可能性大，外科治療中行節(jié)段性肺葉切除術(shù)即可。但CMPT病理學(xué)形態(tài)特征在冷凍病理切片上與腺癌仍較難識(shí)別，冷凍病理切片很難看到纖毛細(xì)胞，所以病理醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該類腫瘤的認(rèn)識(shí)，減少誤診。

(本文例1經(jīng)四川大學(xué)華西醫(yī)院病理會(huì)診中心會(huì)診，例2由云南省腫瘤醫(yī)院提供，特此致謝！)