陳春林，陳 思，陳 路，王焱皙，鄧高丕

卵巢混合性生殖細胞瘤(mixed germ cell tumor, MGCT)屬于臨床較為罕見的高度惡性腫瘤，起源于卵巢原始生殖細胞，包含兩種或兩種以上的生殖細胞瘤成分，WHO(2014)生殖器官腫瘤分類將其歸為卵巢非上皮性腫瘤中的生殖細胞腫瘤。本文現(xiàn)報道1例MGCT的臨床特點、組織學(xué)形態(tài)、免疫表型及治療，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻，為提高臨床與病理醫(yī)師的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料患者女性，16歲，因下腹疼痛3周余，彩超發(fā)現(xiàn)盆腔占位1天，2017年11月29日于湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院就診，3周前無明顯誘因出現(xiàn)下腹疼痛，按壓時疼痛加劇，無頭暈、發(fā)熱，無尿頻、尿急，無腹脹、腹瀉、黑便、里急后重、大便干結(jié)等癥狀。彩超示：子宮稍小，雙側(cè)卵巢顯示不清，盆腔混合回聲包塊(大小11.5 cm×7.7 cm)，形態(tài)不規(guī)則，內(nèi)回聲不均，以實性為主，另可見多個不規(guī)則強回聲光團。既往史、家族史均無特殊?；颊咴陆?jīng)未來初潮。實驗室檢查：HCG(11 880.0 mIU/mL)及AFP(>1 210 ng/mL)顯著升高。子宮、附件平掃增強MRI示：盆腔囊實性占位，大小11 cm×6.6 cm×10.2 cm，以實性為主伴出血(圖1)。CT增強示：雙肺紋理增多，雙肺見多發(fā)大小不等結(jié)節(jié)狀高密度影，考慮轉(zhuǎn)移，建議復(fù)查(圖2)。余部位影像學(xué)檢查無異常?；颊哂?017年12月3日行剖腹探查術(shù)，術(shù)中見右側(cè)卵巢巨大實性腫瘤，大小15 cm×15 cm×12 cm，部分呈結(jié)節(jié)狀。右側(cè)輸卵管、部分大網(wǎng)膜、腸管、右側(cè)盆腔壁與腫瘤粘連。腫瘤周圍組織未見轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，并行右側(cè)附件切除+左側(cè)輸卵管系膜囊腫切除+右盆壁結(jié)節(jié)切除+部分大網(wǎng)膜切除+盆腔粘連松解術(shù)。

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1.2 方法標本經(jīng)10%中性福爾馬林固定12 h，多點取材，常規(guī)脫水及石蠟包埋，4 μm厚切片，行HE染色及免疫組化SP法染色，光鏡下觀察。

2 結(jié)果

2.1 眼觀右側(cè)附件包塊1個，大小13 cm×12 cm×12 cm，輸卵管一條長15 cm，最粗管徑2 cm，大部分區(qū)域管腔擴張，局部區(qū)域管腔呈暗紅色，實性，輸卵管下可見灰黃、灰紅色結(jié)節(jié)樣物，大小12 cm×11 cm×8 cm，剖開呈多結(jié)節(jié)狀，囊實性，實性區(qū)域呈灰白、灰黃色，質(zhì)中，囊性區(qū)域內(nèi)含暗紅色液體，腫物累及輸卵管(圖3)。

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2.2 鏡檢該腫瘤為生殖細胞來源腫瘤，包含4種生殖細胞腫瘤成分。(1)卵黃囊瘤成分：腫瘤組織為網(wǎng)狀或微囊狀結(jié)構(gòu)，內(nèi)襯單層扁平或立方瘤細胞；瘤細胞胞質(zhì)透明或雙染性，細胞核深染，并可見S-D小體、嗜酸性小球及腺樣結(jié)構(gòu)(圖4)。(2)實性未成熟性畸胎瘤成分：見未成熟神經(jīng)組織及軟骨組織(圖5)。(3)滋養(yǎng)葉細胞腫瘤成分：出血壞死區(qū)邊緣可見少量絨毛膜癌成分，未見胎盤絨毛結(jié)構(gòu)(圖6)；間質(zhì)纖維素聚積，可見血管侵犯現(xiàn)象。(4)無性細胞瘤成分：瘤細胞排列成巢團狀或條索狀，周圍繞以纖細的纖維性間隔，伴淋巴細胞浸潤；瘤細胞體積較大，呈多角形，細胞大小較一致，胞膜清晰，胞質(zhì)豐富而透明，核膜清晰，核染色質(zhì)呈空泡狀，并可見清晰的核仁，核分裂象多見(圖7)。

2.3 免疫表型卵黃囊瘤成分中AFP(圖8)、SALL4、Glypican-3均陽性；實性未成熟性畸胎瘤成分的未成熟神經(jīng)組織中S-100、GFAP均陽性；絨毛膜癌成分中HCG、CK(AE1/AE3)、CD10、PLAP均陽性；無性細胞瘤成分PLAP、CD117、OCT-3/4、D2-40均陽性；其余抗體Calretinin、Inhibin、EMA均陰性。

2.4 病理診斷右側(cè)卵巢MGCT，其主要包含成分有卵黃囊瘤、實性未成熟性畸胎瘤(可見少量未成熟神經(jīng)組織及軟骨組織)、滋養(yǎng)葉細胞腫瘤(非妊娠絨毛膜癌)及無性細胞瘤；同側(cè)輸卵管可見腫瘤累犯(以絨毛膜癌成分為主)。其中，卵黃囊瘤占50%，實性未成熟性畸胎瘤占30%，非妊娠絨毛膜癌占10%，無性細胞瘤占10%。

2.5 隨訪術(shù)后患者接受6個療程BEP方案化療，隨訪6個月，一般情況良好，盆腔腫塊無復(fù)發(fā)，肺部轉(zhuǎn)移瘤體積與前期相比減小。

3 討論

女性卵巢生殖細胞腫瘤來源于卵巢生殖細胞在不同發(fā)育階段的致病性轉(zhuǎn)化，占女性卵巢腫瘤的20%～25%[1]，絕大多數(shù)是良性成熟性畸胎瘤，惡性生殖細胞腫瘤只占2%～5%[2]。惡性生殖細胞腫瘤多數(shù)情況下單獨存在，但有約8%的機會混合存在[3]，此時稱為卵巢MGCT：即包含2種或2種以上的生殖細胞瘤成分，屬于較為罕見的高度惡性腫瘤，其最常見的成分是無性細胞瘤，其次是卵黃囊瘤和未成熟性畸胎瘤，絨毛膜癌較少見[4]。本例中可見4種惡性生殖細胞腫瘤成分則極為罕見。MGCT絕大多數(shù)發(fā)生于兒童和年輕女性，發(fā)病中位年齡11～23歲[5-7]，也有發(fā)生于絕經(jīng)后女性的報道[2]。卵巢MGCT早期臨床診斷困難，臨床表現(xiàn)無特殊性，癥狀隱匿，偶可表現(xiàn)腹痛，因此發(fā)現(xiàn)腫塊的體積較大，平均直徑可達15 cm[8]；術(shù)前檢查可有AFP、HCG升高。卵黃囊瘤及惡性畸胎瘤可產(chǎn)生大量AFP，絨毛膜癌及胚胎癌因滋養(yǎng)細胞高度增生，可產(chǎn)生大量β-HCG，兩者可作為監(jiān)測該類腫瘤治療及預(yù)后的重要標志物。術(shù)后病理檢測是診斷MGCT的金標準，而MGCT各成分的正確診斷及分期與患者的治療及預(yù)后關(guān)系密切[1,4]，因此必須對大體標本仔細檢查，廣泛取材。MGCT大體形態(tài)取決于腫瘤成分：如卵黃囊瘤含有小的囊腫，經(jīng)常有壞死區(qū)；而無性細胞瘤呈魚肉狀，質(zhì)嫩，灰白或褐色；絨毛膜癌常有大片的出血和壞死，且易侵犯血管，早期可發(fā)生對鄰近組織的侵犯及遠處轉(zhuǎn)移；實性未成熟性畸胎瘤可見未成熟神經(jīng)組織，質(zhì)地常較細嫩。免疫組化檢測對診斷及鑒別診斷有輔助意義[3,9]：如無性細胞瘤表達PLAP、CD117、SALL4、OCT-3/4、D2-40；卵黃囊瘤表達AFP、Glypican-3、SALL4；絨毛膜癌表達HCG；未成熟畸胎瘤中未成熟神經(jīng)組織表達GFAP、S-100蛋白等。

鑒別診斷：(1)混合性生殖細胞-性索間質(zhì)腫瘤伴惡性生殖細胞腫瘤變異型；(2)性腺母細胞瘤伴惡性生殖細胞變異型。當(dāng)以上兩種腫瘤中的原始生殖細胞有高度惡性變異時，鑒別可依靠臨床表現(xiàn)，如有無女性的男性化特征、Turner綜合征，實驗室檢查促性腺激素及雌、雄激素的變化情況，以及性索間質(zhì)成分的組織學(xué)形態(tài)和免疫組化標記等。

MGCT的治療主要是手術(shù)結(jié)合術(shù)后化療，目前推薦保留生育功能的手術(shù)治療，即保留子宮且只進行患側(cè)的輸卵管-卵巢切除術(shù)，因為切除子宮及雙側(cè)附件并不會改變預(yù)后，部分研究表明即使是對手術(shù)病理分期較高的患者也可采用該治療方法[10]。Nasioudis等[11]研究表明當(dāng)腫瘤組織學(xué)類型差異無顯著性時，行子宮切除術(shù)患者與未接受子宮切除術(shù)患者的總生存期(overall survival, OS)無差異。Zhao等[12]認為更廣泛的切除可以提高臨床緩解率，但并未提高患者的生存率。Zhao等[13]認為治療取決于腫瘤的組織學(xué)類型，生育能力保留手術(shù)對于無性細胞瘤患者是安全的，但在卵巢原發(fā)性絨毛膜癌患者中應(yīng)慎重考慮。MGCT對化療敏感，現(xiàn)最常用的化療方案為BEP(博來霉素、依托泊苷、順鉑)方案。不同成分及比例的MGCT化療方案無差異。國際生殖細胞共識分類指出MGCT預(yù)后差，OS為45%～50%。Mahdi等[14]報道MGCT的OS為87%。目前，MGCT尚無統(tǒng)一的預(yù)后評價體系，但現(xiàn)有的研究表明腫瘤大小、組織學(xué)類型(不同成分及比例)、腫瘤分期與預(yù)后密切相關(guān)，也有研究表明高水平的AFP、HCG表達提示患者預(yù)后不佳。Terenziani等[7]報道39例卵巢惡性生殖細胞腫瘤，包括26例無性細胞瘤，13例未成熟畸胎瘤伴血清AFP水平升高，均采用BEP方案化療3周期，預(yù)后良好，僅有1例出現(xiàn)進展性疾病，此例患者為未成熟性畸胎瘤且AFP水平升高，臨床分期為Ⅳ期。

MGCT起病隱匿，癥狀無特異性，臨床易誤、漏診，病理檢查和診斷對患者的治療和預(yù)后有重要意義，需廣泛取材并報告組織學(xué)類型及比例，指導(dǎo)臨床用藥，早期診斷、及時化療可以延長患者生存期。本例可見4種惡性生殖細胞腫瘤成分，且臨床分期晚(Ⅳ期)，臨床罕見，對其長期隨訪可為這類患者用藥及預(yù)后判斷提供參考。