劉銀華，巫永志，王素芬，宋 紅，徐國祥，何 雷，盧林明

心臟原發(fā)腫瘤非常罕見，發(fā)病率0.001%～0.03%，其中以心臟黏液瘤(cardiac myxoma, CM)最多見[1]。近年來，經(jīng)體檢或其它術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)無臨床癥狀的CM逐漸增多。雖然國內(nèi)外對CM進行了不少研究[2]，但主要集中在超聲診斷與外科治療方面，而對CM的臨床病理特征、組織起源及病因研究較少。本文回顧分析23例CM臨床病理資料，并結(jié)合文獻探討其臨床病理特征、組織起源及病因、診斷、治療及預(yù)防，以期進一步提高對其的認識。

1 材料與方法

1.1 材料收集2012年9月～2019年4月皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院心胸外科行手術(shù)治療的23例CM，臨床資料通過查閱存檔病案包括患者性別、年齡、臨床癥狀、既往史、超聲、術(shù)中所見腫瘤部位等；通過電話或手術(shù)醫(yī)師交流，共21例獲得隨訪資料，時間3～81個月不等。病理資料通過數(shù)據(jù)庫查詢，重新復(fù)習(xí)HE切片、調(diào)取蠟塊補充部分免疫組化標(biāo)記及特殊染色，并聯(lián)系臨床手術(shù)醫(yī)師留取近期新鮮標(biāo)本組織。

1.2 方法所有組織均經(jīng)10%中性福爾馬林固定48 h以上，石蠟包埋，4～5 μm厚切片，HE染色，AB/PAS特染，免疫組化SP法標(biāo)記EMA、vimentin、SMA、S-100、CD34、CD31、Calretinin、HBME-1、Ki-67，所有抗體及檢測試劑盒均購自福州邁新公司。參照試劑盒說明選取相應(yīng)陰、陽性對照。留取的3例新鮮組織標(biāo)本經(jīng)2.5%戊二醛固定液保存。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料以百分比表示(%)，兩組或多組率比較采用Fisher確切概率法。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征23例CM中，男性7例，女性16例，男女比為1 ∶2.3，年齡29～74歲，平均56.7歲(表1)。12例無循環(huán)系統(tǒng)癥狀，經(jīng)體檢或其它手術(shù)術(shù)前檢查心臟彩超發(fā)現(xiàn)；11例因不同程度心悸、胸悶，經(jīng)心臟彩超診斷。既往病史有Ⅱ型糖尿病4例，高血壓4例，高血壓、糖尿病1例，惡性腫瘤(腸癌、肺癌、乳腺癌)3例，二尖瓣反流4例，腦梗及血管栓塞4例。均未發(fā)現(xiàn)皮膚色素沉著和內(nèi)分泌過度活躍等卡尼復(fù)合癥(Carney complex)病史。所有病例心臟彩超均示心臟占位性病變，中高等回聲團塊(圖1)，考慮黏液瘤(其它性質(zhì)不完全排除)。腫瘤位于左心房21例，右心房1例，左室流出道1例。單發(fā)19例，多發(fā)性4例。隨訪21例患者均健在、無復(fù)發(fā)。

表1 23例CM例臨床病理資料

圖1 心臟占位性病變，中高等回聲團塊

2.2 病理特征

2.2.1眼觀 23例CM中單發(fā)者19例，腫瘤直徑2.5～8.0 cm(平均5.5 cm)；多發(fā)者4例，腫瘤直徑1.0～9.0 cm，其中1例直徑1.0 cm腫瘤表現(xiàn)為左室流出道菜花樣有蒂新生物。部分新鮮手術(shù)切除標(biāo)本，表面光滑、切面呈淡黃色透明狀(圖2)。經(jīng)10%中性福爾馬林固定48 h后呈息肉/結(jié)節(jié)狀或乳頭/分葉狀，切面質(zhì)韌呈膠凍樣，伴有出血或壞死時可呈暗紅色(圖3)，有時可伴膠原化及鈣化，有蒂或無蒂，蒂部可見心肌組織。

②③④⑤⑥⑦⑧

2.2.2鏡檢 23例CM依據(jù)腫瘤表面有無乳頭狀結(jié)構(gòu)分為：10例為乳頭/分葉狀(圖4)，息肉/結(jié)節(jié)狀13例。組織學(xué)依據(jù)腫瘤細胞與基質(zhì)組成排列方式：單細胞、條索樣、血管瘤狀，以及所占比超50%分為：單細胞型(4例)、條索型(6例)、血管瘤型(13例)(Fisher確切概率法，P=0.275)。CM由富于嗜酸性基質(zhì)及散在分布其中的梭形或星芒狀黏液瘤細胞組成，瘤體表面瘤細胞明顯聚集(圖5)。瘤細胞單個散在或聚集成團，排列呈條索狀或管樣結(jié)構(gòu)，由單層或多層細胞構(gòu)成相互交錯復(fù)雜的網(wǎng)，可有或無裂隙形成的條索，似條索狀血管結(jié)構(gòu)，呈雞爪樣外觀，可有或無管腔，由數(shù)層細胞組成，無血管內(nèi)皮細胞，其內(nèi)可見紅細胞。還有的形成血竇樣結(jié)構(gòu)，其內(nèi)充滿紅細胞，呈血管瘤樣改變。CM組織間質(zhì)內(nèi)出血明顯伴含鐵血黃素沉積、淋巴細胞浸潤，以及膠厡化、鈣化等改變。

2.2.3特殊染色及免疫表型 23例CM間質(zhì)嗜酸性基質(zhì)AB染色均為淡藍色(23/23)；瘤細胞表達EMA(1/23)、vimentin(23/23)、SMA(12/23)、S-100(1/23)、CD34(23/23)(圖6)、CD31(23/23)、Calretinin(19/23)(圖7)、HBME-1(5/23)、CD68(14/23)，Ki-67增殖指數(shù)1%～10%。

2.2.4透射電鏡 3例新鮮CM組織瘤細胞呈單核，核膜內(nèi)褶，線粒體卵圓形，豐富的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及絲狀束于周邊排列，可見游離核糖體、高爾基復(fù)合體及半透明電子絮狀物，可見由原始細胞構(gòu)成的“環(huán)狀結(jié)構(gòu)”，不連續(xù)細胞連接裝置，類似于未分化的間充質(zhì)樣細胞(圖8)。

3 討論

3.1 臨床特征CM是心臟原發(fā)性腫瘤中最常見的腫瘤之一(約2/3)，可分為家族性和散發(fā)性[3]。家族性以多發(fā)病灶為主，發(fā)病年齡輕，男性多于女性，是一種染色體顯性遺傳疾病，少數(shù)伴有心外病變，表現(xiàn)為皮膚、外陰、眼瞼黏液瘤，皮膚黏膜斑狀色素沉著，腎上腺皮質(zhì)增生及內(nèi)分泌亢進等，即卡尼復(fù)合征。散發(fā)者以單發(fā)為主，多見于中老年女性，幾乎均發(fā)生于心房，90%以上為左心房。臨床癥狀表現(xiàn)各異，通常與腫瘤大小、部位、性質(zhì)相關(guān)，左心房黏液瘤可表現(xiàn)為胸悶、心悸、胸痛等二尖瓣關(guān)閉不全或狹窄癥狀，右心房黏液瘤可表現(xiàn)為暈厥、呼吸困難、頸靜脈怒張等癥狀。本組23例CM均為散發(fā)性，其中男性7例，女性16例，男女比為1 ∶2.3，年齡29～74歲(平均56.7歲)。12例無循環(huán)系統(tǒng)癥狀，經(jīng)體檢或術(shù)前心臟彩超檢查發(fā)現(xiàn)；11例因不同程度心悸、胸悶、胸痛癥狀，經(jīng)心臟彩超診斷。腫瘤位于左心房21例，右心房1例，左室流出道1例。單發(fā)19例，多發(fā)性4例。23例均經(jīng)手術(shù)切除治療，獲得隨訪的21例患者均健在、無復(fù)發(fā)。本組23例CM既往病史有Ⅱ型糖尿病4例，高血壓4例，高血壓、糖尿病1例，腫瘤(腸癌、肺癌、乳腺癌)3例，二尖瓣反流4例，腦梗及血管栓塞4例。推測糖尿病、高血壓、癌癥患者高凝狀態(tài)可能為CM的誘發(fā)因素之一，是否與CM的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)有待進一步研究。

3.2 病理診斷及鑒別診斷循環(huán)系統(tǒng)癥狀明顯的心臟腫瘤臨床診斷并不困難，可依據(jù)心臟雜音(隨體位變動而改變)、超聲心動圖、CT、MRI等輔助檢查。CM均需術(shù)后病理確診，大體形態(tài)類型、鏡下典型的組織學(xué)結(jié)構(gòu)(嗜酸性基質(zhì)背景下散在的單細胞、條索、血管瘤樣排列)，再加上AB特殊染色及免疫組化標(biāo)記均可幫助其明確診斷，一般不會誤診或漏診[4]。大體形態(tài)類型分為乳頭/分葉狀、息肉/結(jié)節(jié)狀。鏡下依據(jù)腫瘤細胞與基質(zhì)組成排列方式，分為單細胞型、條索型、血管瘤型。王繼綱等[5]報道71例CM組織學(xué)分型與其大體形態(tài)類型關(guān)系密切，組織學(xué)類型為單細胞型大體形態(tài)類型主要為乳頭狀，血管瘤型大體形態(tài)類型主要為結(jié)節(jié)型。本實驗CM大體形態(tài)類型與組織學(xué)分型無明顯相關(guān)性(P=0.275)，可能與收集病例數(shù)偏少有關(guān)。需與CM進行鑒別診斷的疾病有：(1)機化血栓，多為暗黑色、表面粗糙，鏡下常有分層結(jié)構(gòu)，無黏液瘤嗜酸性基質(zhì)，機化部位為瘢痕及肉芽組織。(2)結(jié)節(jié)狀瓣膜發(fā)育不良：病變位于瓣膜組織，鏡下表現(xiàn)為纖維母細胞、纖維細胞及膠原組織組成。CM常附蒂于房間隔，嗜酸性基質(zhì)背景，星芒狀細胞、條索狀排列或血管瘤樣結(jié)構(gòu)組成。(3)脂肪瘤：大體見呈淡黃色，鏡下為分化成熟的脂肪細胞。(4)血管肉瘤：腫瘤性內(nèi)皮細胞異型性明顯，相互溝通、吻合血管腔隙形成，缺少嗜酸性基質(zhì)背景。(5)滑膜肉瘤：單項或雙向分化的異形腫瘤細胞，免疫組化標(biāo)記與及SS18-SSX融合基因檢測可協(xié)助診斷[6]。

3.3 組織學(xué)起源CM起初認為與血栓形成機制相似，與血栓機化、黏液變性關(guān)系密切?，F(xiàn)較多的研究認為CM是一種真性腫瘤，能發(fā)現(xiàn)多種DNA改變，包括DNA非整倍體、重排、異位、缺失、插入、拷貝數(shù)變化、染色體端粒酶過表達以及存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability, MSI)[7]。Barh等[8]發(fā)現(xiàn)CM各種表觀遺傳學(xué)現(xiàn)象，如組蛋白修飾、DNA甲基化、非編碼RNA調(diào)控等，心臟胚胎早期基因被重新激活或異常表達，參與CM的發(fā)生、發(fā)展。Bossis等[9]證實PRKAR1A基因突變能導(dǎo)致CM的發(fā)生。Zhang等[10]認為腫瘤微環(huán)境對CM的形成影響明顯，其中IL-6能促進CM生長。然而其組織學(xué)起源尚有爭議。Orlandi等[11]提出CM細胞可能來源于原始多潛能心肌細胞殘體，為胚胎時殘留物，存在于內(nèi)膜下及室壁間。Morales等[12]報道CM有分泌黏液細胞組成的腺樣結(jié)構(gòu)，免疫組化表達CK、EMA等上皮性指標(biāo)，提示黏液瘤的起源細胞部分具有向上皮分化的潛能。Shi等[13]在體內(nèi)、外實驗均證實了上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(endothlial-mesenchymal transition, EMT)機制參與CM的發(fā)生、發(fā)展。本組23例CM瘤細胞表達EMA(1/23)、vimentin(23/23)、SMA(12/23)、S-100(1/23)、CD34(23/23)、CD31(23/23)、Calretinin(19/23)、HBME-1(5/23)、CD68(14/23)，發(fā)現(xiàn)CM瘤細胞不同程度表達內(nèi)皮細胞、肌成纖維細胞，甚至上皮性細胞表型。推測瘤細胞具有多分化的潛能，提示CM細胞可能起源于活化的原始多潛能間充質(zhì)細胞。Orlandi等[11]通過電鏡觀察CM細胞在超微結(jié)構(gòu)上，與胚胎期心內(nèi)膜墊細胞相似，且表達胚胎期心內(nèi)膜墊干細胞的標(biāo)志物，提示其來源與胚胎心內(nèi)膜墊關(guān)系密切。本文3例黏液瘤電鏡觀察均示瘤細胞呈單核，核膜內(nèi)褶，線粒體卵圓形或圓形，豐富的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及絲狀束于周邊排列，可見游離核糖體、高爾基復(fù)合體及半透明電子絮狀物，可見由原始細胞構(gòu)成的經(jīng)典“環(huán)結(jié)構(gòu)”及不連續(xù)細胞連接裝置，類似于未分化的間充質(zhì)樣細胞，也提示CM起源于原始多潛能間充質(zhì)細胞。

3.4 治療及預(yù)后目前CM主要為手術(shù)治療，切除連同少量與蒂相連的附近心內(nèi)膜及心肌纖維組織，且術(shù)中冷凍病理檢查附近心內(nèi)膜及心肌纖維組織切緣是否有瘤組織殘留，一般切除干凈不易復(fù)發(fā)[4]。但有文獻報道[14]存在復(fù)發(fā)病例，表現(xiàn)為多中心復(fù)發(fā)，同時發(fā)生在多個心腔，腫瘤組織生長更快，更具局部浸潤傾向，鏡下瘤細胞增生明顯伴血管豐富，有壞死、細胞多型性，核分裂可見。因此復(fù)發(fā)也被作為CM生物學(xué)行為惡性的證據(jù)。本組病例數(shù)盡管不多，均經(jīng)手術(shù)切除，其中21例隨訪3～81個月均無復(fù)發(fā)，提示散發(fā)性CM幾乎均為良性，很少復(fù)發(fā)，預(yù)后好。