吳丹 邱秋 唐亮 劉凱軍 陳東風(fēng)

1陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400042；2重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 401520

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一種臨床上較罕見的胰腺疾病，由Yoshida等[1]于1995年首次描述，此后逐漸被認(rèn)識(shí)。AIP分為1型和2型，1型AIP主要以血清IgG4增高，組織學(xué)表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，常伴其他器官受累以及對(duì)類固醇激素治療敏感等為特征。2型AIP組織學(xué)表現(xiàn)為單一胰腺器官受累，伴有胰腺組織內(nèi)腺細(xì)胞上皮病變[2]。AIP的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，涉及多種因素，如遺傳背景或免疫紊亂等。由于AIP臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征與胰腺癌相似，易被誤診為胰腺癌而行手術(shù)治療[3]，因此AIP的診斷及鑒別診斷非常重要。本研究收集近10年我國(guó)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)報(bào)道的AIP病例資料，總結(jié)我國(guó)AIP的臨床特征，以提高臨床醫(yī)師對(duì)AIP特征的認(rèn)識(shí)，減少誤診漏診。

資料與方法

一、文獻(xiàn)檢索

以“自身免疫性胰腺炎、免疫性胰腺炎、IgG相關(guān)胰腺炎”為檢索詞在中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索發(fā)表于2009年1月至2018年12月間的文獻(xiàn)。數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻(xiàn)研究對(duì)象全部來自我國(guó)大陸的診斷為AIP的患者；(2)納入的研究病例能夠獲取足夠的信息(如年齡、性別、臨床表現(xiàn)、診斷治療及預(yù)后等)；(3)來自同一機(jī)構(gòu)的選擇不同時(shí)間段的文獻(xiàn)，來自同一機(jī)構(gòu)同一個(gè)時(shí)間段的選擇綜合病例數(shù)最多和信息最完整的一篇。排除標(biāo)準(zhǔn)：剔除重復(fù)數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)不全、病例數(shù)<5例、無法統(tǒng)計(jì)病例、個(gè)案、綜述類、述評(píng)類、薈萃分析和譯本的文獻(xiàn)。最終納入文獻(xiàn)110篇，共計(jì)2 364例患者。

二、篩選流程

由2名研究人員對(duì)初次檢索的文獻(xiàn)按照擬定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨(dú)立篩選，如有爭(zhēng)議，由第3名研究人員進(jìn)行投票決定。(1)初篩：通過軟件和人工篩除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)題目和摘要篩除明顯不符合要求的文獻(xiàn)；(2)二次篩選：仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)內(nèi)容，嚴(yán)格按照擬定標(biāo)準(zhǔn)排除不宜納入的文獻(xiàn)；(3)三次篩選：對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)一步篩選，避免選擇偏倚。

三、資料提取

提取內(nèi)容：(1)基本信息，包括第一作者、發(fā)表時(shí)間；(2)研究對(duì)象，包括性別、年齡、地區(qū)、臨床表現(xiàn)、合并癥、胰腺外表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、病理表現(xiàn)、治療及預(yù)后情況等。

四、數(shù)據(jù)處理

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)情況

我國(guó)2009年至2010年發(fā)表有關(guān)AIP文獻(xiàn)7篇，2011年至2012年發(fā)表8篇，2013年至2014年發(fā)表29篇，2015年至2016年發(fā)表21篇，2017年至2018年發(fā)表35篇，可見發(fā)表數(shù)量于2013年起明顯增加，以后每年發(fā)表的AIP相關(guān)文章數(shù)量變化不大。

二、一般資料

2 364例AIP患者中男性1 777例，女性587例，男女比為3.03∶1，年齡14～87歲，平均58歲。報(bào)道醫(yī)院分布于北京420例，湖北234例，山東217例，浙江162例，上海145例，山西144例，遼寧142例，廣東 117例，江蘇111例，新疆85例，湖南72例，福建71例，其他地區(qū)均在50例以下，其中≤10例的地區(qū)有陜西、廣西、貴州、海南、寧夏，提示經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)AIP報(bào)道數(shù)量相對(duì)較多。

三、臨床表現(xiàn)

110篇文獻(xiàn)記錄了2 303例AIP患者的臨床表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為黃疸1 412例次(61.31%)，腹痛1 210例次(52.54%)，腹脹不適801例次(34.78%)，體重減輕512例次(22.23%)。其他臨床表現(xiàn)為乏力103例次(4.47%)，皮膚瘙癢75例次(3.26%)，腰背部不適、疼痛68例次(2.95%)，惡心嘔吐62例次(2.69%)，腹瀉54例次(2.34%)，納差厭食44例次(1.91%)，發(fā)熱31例次(1.35%)，消化不良25例次(1.09%)，無癥狀110例次(4.78%)。

四、既往病史

2 364例AIP患者中血糖增高或糖尿病420例(17.77%)，有急性胰腺炎發(fā)作史57例(2.41%)，飲酒史24例(1.02%)，吸煙史19例(0.80%)，藥物過敏史1例(0.04%)，肺癌病史1例(0.04%)，慢性乙型病毒性肝炎1例(0.04%)。

五、胰腺外表現(xiàn)

2 364例AIP患者中1 185例(50.13%)有胰腺外表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為膽道系統(tǒng)受累(膽管炎或膽道梗阻)410例(34.60%)，淋巴結(jié)腫大166例(14.01%)，腎臟受累117例(9.87%)，膽囊受累79例(6.67%)，其他少見疾病如干燥綜合征64例(5.40%)，涎腺炎和淚腺炎53例(4.47%)，腹膜后纖維化42例(3.54%)，肺臟受累32例(2.70%)，脾臟受累32例(2.70%)，頜下腺受累28例(2.36%)，潰瘍性結(jié)腸炎28例(2.36%)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎26例(2.19%)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡24例(2.03%)，自身免疫性疾病18例(1.52%)，胸腹腔積液17例(1.43%)，唾液腺受累13例(1.10%)，橋本甲狀腺炎8例(0.68%)，過敏性哮喘5例(0.42%)，強(qiáng)直性脊柱炎4例(0.34%)，米庫(kù)利茨病4例(0.34%)，過敏性鼻炎4例(0.34%)，血小板減少3例(0.25%)，原發(fā)膽汁性肝硬化2例(0.17%)，血管炎2例(0.17%)，垂體炎2例(0.17%)，克羅恩病1例(0.08%)，尿崩癥1例(0.08%)。

六、實(shí)驗(yàn)室檢查

因納入的病例部分未完善所有實(shí)驗(yàn)室檢查，因此各項(xiàng)檢查指標(biāo)的基數(shù)不一致。以檢出率高低為序，依次為IgG4升高74.14%(903/1 218)，CRP升高73.68%(56/76)，IgG升高71.41%(652/913)，血沉加快67.34%(134/199)，總膽紅素升高62.44%(532/852)，ALT、AST升高50.83%(276/543)，CA19-9升高43.85%(453/1033)，類風(fēng)濕因子陽性42.04%(95/226)，γ球蛋白升高41.83%(128/306)，抗核抗體陽性38.46%(230/598)，血清淀粉酶升高20.74%(217/877)。

七、影像學(xué)表現(xiàn)

2 364例患者中行腹部超聲362例次，CT 1 543例次，MRI和(或)MRCP 1 670例次， ERCP 209例次，PET-CT 122例次， EUS 261例次，腹部X線30例次。影像學(xué)表現(xiàn)為彌漫性腫大1 108例(46.87%)，局限性腫大517例(21.87%)，其中胰頭腫大265例(11.21%)，胰尾腫大54例(2.28%)，胰體腫大5例(0.21%)，體尾部腫大51例(2.16%)，胰頭及胰尾部腫大2例(0.08%)，胰頭及胰體部腫大1例(0.04%)，未標(biāo)明腫大部位139例(5.88%)。其他主要表現(xiàn)為胰周假包膜607例(25.68%)，胰腺鈣化73例(3.09%)，胰腺占位68例(2.88%)，胰腺假性囊腫37例(1.57%)，胰腺萎縮13例(0.55%)。CT征象主要為胰腺臘腸樣腫脹，密度減低，動(dòng)脈期強(qiáng)化程度低于正常胰腺，隨后持續(xù)強(qiáng)化，延遲期強(qiáng)化程度接近胰腺實(shí)質(zhì)。MRI表現(xiàn)為胰腺腫大呈T1等低信號(hào)，T2等高信號(hào)，強(qiáng)化特點(diǎn)同增強(qiáng)CT。其中胰周假包膜樣改變對(duì)于診斷AIP較有特征性，提示胰周脂肪組織炎癥和纖維化。MRI在顯示胰腺包膜方面優(yōu)于CT。胰腺外器官受累最常見是膽管，以膽總管下段炎癥狹窄多見(54/410，13.17%)。

八、病理學(xué)檢查

2 364例AIP患者中837例(35.41%)行組織病理學(xué)檢查，其中外科手術(shù)活檢316例，EUS下穿刺活檢165例，超聲引導(dǎo)下穿刺活檢54例，胰腺穿刺活檢133例，細(xì)針抽吸細(xì)胞學(xué)檢查39例，受累器官活檢47例，未說明活檢方式83例。最終有病理學(xué)表現(xiàn)并以此確診的有740例(31.30%)，主要病理表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，胰腺腺泡破壞及萎縮，纖維組織增生， IgG4免疫組織化學(xué)染色陽性。行胰腺組織病理學(xué)檢查的確診率為88.41%(740/837)。

九、誤診情況

2 364例AIP患者中282例被誤診(11.92%)，其中203例(71.99%)被誤診為胰腺腫瘤，21例(7.45%)被誤診為膽管癌及壺腹癌，18例(6.38%)被誤診為胰腺炎，40例(14.18%)被誤診為其他疾病。

十、治療及預(yù)后

2 364例AIP患者中1 312例有明確的治療方式。其中1 092例(83.23%)行單純激素治療，132例(10.06%)行激素聯(lián)合手術(shù)治療，88例(6.70%)行單純手術(shù)治療。予以激素治療的患者共1 224例(93.29%)，包括口服潑尼松(起始劑量10～60 mg/d)或甲潑尼龍(起始劑量60～120 mg/d)，治療4～12周后逐漸減量至維持劑量5 mg/d，920例(70.12%)患者有效用藥后癥狀好轉(zhuǎn)或者緩解，隨訪時(shí)間為0.5～138個(gè)月，其中61例(4.65%)患者復(fù)發(fā)，因停藥后復(fù)發(fā)21例(1.60%)。12例激素治療效果不佳者行膽總管支架置入術(shù)。220例(9.31%)接受手術(shù)，手術(shù)原因包括誤診為胰腺癌、膽管癌、膽道梗阻等；手術(shù)方式包括胰十二指腸切除術(shù)、胰腺切除術(shù)、胰體尾聯(lián)合脾切除術(shù)、膽腸內(nèi)引流術(shù)、膽管支架植入術(shù)、膽囊切除術(shù)等，其中行ERCP減黃14例，膽管引流術(shù)減黃10例，術(shù)后黃疸改善11例。2例術(shù)后發(fā)生胰瘺，2例術(shù)后手術(shù)切口脂肪壞死液化合并感染，1例術(shù)后膽漏，2例術(shù)后腹腔感染。1例行膽總管空腸吻合術(shù)后1年死亡，1例因心臟疾病死亡，1例于隨訪13個(gè)月時(shí)死于感染。

討 論

AIP是一種由自身免疫紊亂介導(dǎo)的特殊類型慢性胰腺炎。近年來國(guó)內(nèi)關(guān)于AIP的研究報(bào)道越來越多，但是每篇報(bào)道的病例樣本數(shù)仍然不多，且研究多集中在臨床病例而缺乏基礎(chǔ)研究。日本文獻(xiàn)報(bào)道稱，AIP占所有慢性胰腺炎患者的5%～6%[4]。日本的一項(xiàng)全國(guó)范圍調(diào)查結(jié)果顯示，日本AIP發(fā)病率較西方國(guó)家高，2016年日本AIP患者估計(jì)人數(shù)為13 436，總患病率為10.1/10萬人，估計(jì)新診斷患者人數(shù)為3 984，年發(fā)病率為3.1/10萬人[5]。

本研究結(jié)果顯示，AIP病例主要集中在華北、華中以及華東地區(qū)，原因可能與這些地區(qū)經(jīng)濟(jì)比較發(fā)達(dá)、飲食結(jié)構(gòu)復(fù)雜、居住人口密度大以及檢查手段比較先進(jìn)有關(guān)。2011年國(guó)際胰腺學(xué)會(huì)制定了AIP的國(guó)際共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，強(qiáng)調(diào)AIP的5個(gè)基本要素，包括影像學(xué)、組織學(xué)、血清IgG4水平、其他器官受累情況和對(duì)類固醇治療的反應(yīng)。本組資料男女比例與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[7]。AIP臨床表現(xiàn)多為梗阻性黃疸、輕微慢性腹痛、腹脹不適和體重減輕，與典型急性胰腺炎的劇烈腹痛、腹脹、惡心嘔吐及較為迅速的病情進(jìn)展有明顯區(qū)別，可以作為臨床鑒別診斷要點(diǎn)之一。AIP最常見的黃疸多為梗阻性，容易與外科性黃疸相混淆，需結(jié)合其他表現(xiàn)進(jìn)行鑒別。本組病例伴糖尿病者占17.19%，Ito等[8]報(bào)道，糖尿病可發(fā)生在AIP患者接受類固醇治療前(33%)、治療同時(shí)(52%)或治療后(14%)。本研究中110例(4.65%)無癥狀A(yù)IP患者于體檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，提示AIP的臨床表現(xiàn)特異性不強(qiáng)，值得高度重視。筆者還發(fā)現(xiàn)，2.41%患者有急性胰腺炎發(fā)作史，因此對(duì)反復(fù)發(fā)作胰腺炎的患者也應(yīng)該考慮AIP的可能。AIP胰腺外多器官受累較常見，本組高達(dá)50.13%，包括膽道系統(tǒng)、淋巴結(jié)、腎受累，干燥綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、Mikulicz 綜合征、腹膜后纖維化等，與文獻(xiàn)報(bào)道的1型AIP易合并其他自身免疫相關(guān)疾病一致。AIP的實(shí)驗(yàn)室檢查中血清IgG4升高最為多見。有資料顯示AIP患者IgG≥1 800 mg/dL及IgG4≥140 mg/dL是診斷1型AIP的基本條件，血清IgG4水平≥140 mg/dL診斷1型AIP的靈敏度為86%，特異度為90%～96%[9-10]。AIP患者血清肝臟酶譜指標(biāo)增高，合并梗阻性黃疸時(shí)肝功能變化更明顯，應(yīng)重視與多種原因所致肝臟損傷、膽管炎癥、梗阻及腫瘤等疾病相鑒別。本組中43.85%患者CA19-9水平升高，但升高幅度通常低于胰腺癌患者。此外，42.04%患者自身免疫標(biāo)志物類風(fēng)濕因子陽性，提示AIP與系統(tǒng)性免疫紊亂有關(guān)。

影像學(xué)檢查仍是診斷 AIP 最重要的手段，CT、MRI、EUS檢查及超聲造影已被廣泛應(yīng)用于AIP的診斷。本組AIP影像學(xué)表現(xiàn)中胰腺呈“臘腸樣”彌漫性腫大最具特征性，占46.87%，21.87%呈局限性腫大，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[11]。AIP的CT表現(xiàn)為延遲增強(qiáng)，病灶密度不均勻，靜脈期可有不均勻強(qiáng)化；MRI表現(xiàn)為胰腺病灶呈T1加權(quán)低強(qiáng)度，T2加權(quán)輕度增強(qiáng)；MRCP顯示胰管較長(zhǎng)的狹窄(超過胰管長(zhǎng)度的1/3)，但無遠(yuǎn)端導(dǎo)管擴(kuò)張，還可發(fā)現(xiàn)膽總管較長(zhǎng)段狹窄，但膽管壁均勻增厚，甚至出現(xiàn)膽管壁強(qiáng)化，與膽管癌表現(xiàn)有明顯區(qū)別。當(dāng)AIP以胰腺局限性增大為突出表現(xiàn)時(shí)與胰腺癌鑒別較困難。有資料報(bào)道，1992年至2005年間接受胰十二指腸切除術(shù)治療的胰頭腫塊患者中約4%是AIP[9]，因此二者鑒別極其重要。有報(bào)道，PET檢查可以對(duì)兩者鑒別提供參考，但假陽性率較高[12]。此外，影像學(xué)檢查還可發(fā)現(xiàn)胰腺外病變，對(duì)診斷AIP，特別是IgG4相關(guān)性AIP有重要價(jià)值[13]。組織病理學(xué)是診斷AIP的金標(biāo)準(zhǔn)，典型表現(xiàn)為胰腺漿細(xì)胞浸潤(rùn)、IgG+細(xì)胞明顯增加(>50個(gè)/高倍視野)；胰腺組織中纖維組織增生，典型者出現(xiàn)“席紋狀”。EUS-FNA近年來廣泛應(yīng)用于AIP的診斷，值得推薦[14]。

AIP的治療方案主要是糖皮質(zhì)激素，可使用大劑量皮質(zhì)類固醇，強(qiáng)的松龍0.6～1.0 mg·kg-1·d-1或強(qiáng)的松40 mg，1次/d，連續(xù)4周，以后逐漸減量[15]。日本共識(shí)建議，初始口服潑尼松劑量為0.6 mg·kg-1·d-1，1次/d，連續(xù)2～4周，隨后每隔1～2周劑量減少5 mg，采用維持劑量(5.0～7.5 mg/d) 治療3年[16]。有資料顯示，53%的患者在停用類固醇激素后復(fù)發(fā)[17]，1型AIP復(fù)發(fā)較2型AIP更常見[18]。除類固醇藥物外，現(xiàn)有新的證據(jù)表明其他免疫調(diào)節(jié)劑和利妥昔單抗對(duì)于復(fù)發(fā)或類固醇抵抗的AIP患者也有效果[19]。AIP的手術(shù)指征是類固醇激素治療后胰腺腫大沒有減輕，黃疸無顯著改善，不能完全排除胰腺癌等[20]。臨床上應(yīng)該在和患者充分溝通后決定進(jìn)行胰腺腫塊切除術(shù)，以改善患者癥狀且盡量獲得病理證據(jù)及制定后續(xù)治療方案。絕大多數(shù)AIP患者對(duì)類固醇激素治療反應(yīng)好，總體臨床預(yù)后佳。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突