李艷梅 陳川 羊東曄

香港大學(xué)深圳醫(yī)院消化內(nèi)科，深圳 518053

【提要】 遺傳性胰腺炎(hereditary pancreatitis)為臨床急性或復(fù)發(fā)性胰腺炎的少見病因，本文1例反復(fù)發(fā)作3次急性胰腺炎的青年女性患者，在其囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)基因上發(fā)現(xiàn)一處c.374T>C雜合變異，臨床表現(xiàn)為血脂肪酶明顯升高。臨床實(shí)踐中對于年輕的反復(fù)發(fā)作急性胰腺炎或者慢性胰腺炎的患者，即便沒有家族史可循，也應(yīng)考慮到遺傳性胰腺炎，二代基因測序檢測可幫助診斷。

患者女性，18歲。因“反復(fù)腹痛9個月，再發(fā)1周”入院。患者于9個月前進(jìn)食燒烤后出現(xiàn)中上腹及中腹部絞痛伴惡心，無嘔吐，無發(fā)熱。曾在外院住院2次，診斷為急性胰腺炎。此后間斷性每月發(fā)作上腹痛4～5次，輕重程度不一。1周前腹痛再發(fā)，為中腹部及左側(cè)腹部疼痛，疼痛程度較前加重，大便次數(shù)增多，每日5～6次，為黃色成形便及糊狀便，小便正常，體重?zé)o減輕。外院腦電圖未見明顯異常。入院體檢：T 36.4℃，P 84次/min，BP 131/71 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，左中腹壓痛，無反跳痛及肌緊張。實(shí)驗(yàn)室檢查：血淀粉酶 214 U/L，脂肪酶1 382 U/L，血脂正常；大便常規(guī)及隱血正常。影像學(xué)檢查未見膽系結(jié)石、胰腺結(jié)構(gòu)異常。臨床診斷急性復(fù)發(fā)性胰腺炎(輕度)。運(yùn)用目標(biāo)捕獲聯(lián)合二代測序技術(shù)對患者核基因組內(nèi)的PRESS1、SPINK1、CFTR、SBDS、UBR1 5個基因編碼區(qū)及鄰近剪切區(qū)的DNA進(jìn)行捕獲和富集后，使用高通量測序平臺進(jìn)行突變檢測及生物信息學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)CFTR基因c.374T>C(p.Ile125Thr，轉(zhuǎn)錄本NM_000492)雜合變異，確診為遺傳性胰腺炎。給予禁食、抑酸、補(bǔ)液等治療后，患者血淀粉酶及脂肪酶水平下降，一般情況好轉(zhuǎn)而出院。

討論遺傳性胰腺炎(hereditary pancreatitis)為臨床急性或復(fù)發(fā)性胰腺炎的少見病因，好發(fā)于兒童和青少年，初發(fā)年齡多在20歲前，呈常染色體顯性遺傳，外顯率為80%～93%[1]。臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的急性胰腺炎，疾病后期出現(xiàn)胰腺鈣化，致糖尿病及胰腺外分泌功能不全，其胰腺癌發(fā)生的風(fēng)險較高[2]。

與遺傳性胰腺炎相關(guān)的基因包括陽離子胰蛋白酶原基因(PRSS1)、絲氨酸蛋白酶抑制因Kazal 1型基因(SPINK1)、囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子基因(CFTR)及胰凝乳蛋白酶C基因(CTRC)等[3-6]。CFTR基因位于 7q31，共有27個外顯子，長約25 kb，編碼一種由1 480個氨基酸組成的CAMP敏感的氯離子通道，因其突變易引起囊性纖維化病變而得名。CFTR廣泛存在于哺乳動物與分泌和吸收有關(guān)的上皮組織如胰腺、膽管、肺、腸道、汗液、輸精管等多個器官中，參與液體分泌，維持管腔內(nèi)電解質(zhì)平衡。CFTR分布于胰腺導(dǎo)管系統(tǒng)的腔面細(xì)胞膜上，使氯離子由導(dǎo)管細(xì)胞進(jìn)入腺泡腔或?qū)Ч芮?，繼而導(dǎo)管細(xì)胞腔面頂端發(fā)生氯離子和HCO3-的交換，HCO3-由細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移至腔內(nèi)，并同時將水分帶至腔內(nèi)，以利于堿化及稀釋胰液，起調(diào)節(jié)腺泡內(nèi)pH值的作用，防止蛋白栓形成阻塞胰管[7]。CFTR突變可導(dǎo)致伴或不伴囊性纖維化的胰腺炎，目前已識別出近2 000種不同的CFTR變異，通過影響CFTR蛋白的合成、運(yùn)輸、調(diào)節(jié)或穩(wěn)定性，導(dǎo)致蛋白功能障礙而引發(fā)疾病。CFTR基因突變分為5類，Ⅰ～Ⅲ類突變引起嚴(yán)重的蛋白質(zhì)功能缺失，如突變的純合子可導(dǎo)致導(dǎo)管細(xì)胞頂端膜缺乏功能性CFTR蛋白，受累患者存在囊性纖維化的典型表現(xiàn)，幼年時即可發(fā)生慢性胰腺炎和胰腺功能不全[8]；Ⅳ～Ⅴ突變可保留部分CFTR蛋白功能，患者的臨床癥狀較輕，表現(xiàn)為囊性纖維化的特征較輕或不典型囊性纖維化、急性復(fù)發(fā)性或慢性胰腺炎[9]。

本例患者攜帶的CFTR雜合變異c.374T>C(I125T)曾在中國慢性胰腺炎的兒童中報道過[10]，被認(rèn)為是致病突變。日本的一項(xiàng)研究報道該非同義突變在遺傳性胰腺炎患者中的突變率為3.8%[11]，另有研究發(fā)現(xiàn)，基因突變(CFTR或PRSS1、SPINK1)者的血清脂肪酶水平較高[12]。本例患者脂肪酶明顯升高，可能與CFTR突變導(dǎo)致的胰管梗阻相關(guān)。因CFTR突變患者更易發(fā)生慢性胰腺炎和胰腺癌[13]，對此類患者的隨訪尤為重要。

目前對于無常見原因可解釋的、反復(fù)發(fā)作的急性胰腺炎(排除解剖異常、壺腹部或主胰管狹窄、外傷、病毒感染、膽石、酒精、藥物、高脂血癥等)、特發(fā)性慢性胰腺炎、一級或者二級親屬有胰腺炎家族史、兒童時期不明原因的胰腺炎發(fā)作記錄的患者，建議完善基因檢測，檢測的基因包括PRSS1、CFTR、SPINK1和CTRC[14]。臨床實(shí)踐中對于年輕的反復(fù)發(fā)作急性胰腺炎或者慢性胰腺炎的患者，即使沒有家族史可循，也應(yīng)考慮到遺傳性胰腺炎，通過二代基因測序檢測可幫助診斷。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突