相曉波 劉蘭英 陶慶春

摘要 目的：探討尿酸性腎病中醫(yī)分型與氧化應(yīng)激相關(guān)性。方法：采用回顧性分析方法對2017年12月至2019年9月北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院收治的尿酸性腎病患者105例進(jìn)行研究，選擇同時(shí)期正常健康者105例作為對照，參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》將105例尿酸性腎病和臨床常見證型相結(jié)合，分成脾腎氣虛18例、氣陰兩虛證19例、肝腎陰虛16例、陰陽兩虛12例、濕熱蘊(yùn)結(jié)19例、瘀血阻滯17例、痰濁內(nèi)阻13例，均在入院次日清晨空腹抽取靜脈血，檢測氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激、腎功能損害指標(biāo)，比較不同組別在氧化應(yīng)激指標(biāo)含量水平變化情況，比較中醫(yī)分型和氧化應(yīng)激、腎功能損害指標(biāo)水平變化。結(jié)果：1）尿酸性腎病組總抗氧化能力（T-ACO）、晚期蛋白氧化物（AOPP）、血清丙二醇（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）含量水平分別為（19.45±3.42）U/mL、（42.45±3.53）μmol/L、（4.52±1.23）nmol/L、（76.78±5.64）U/mL，正常對照組則分別為（10.76±1.31）U/mL、（20.84±1.28）μmol/L、（2.13±0.76）nmol/L、（130.85±16.75）U/mL，尿酸性腎病組T-ACO、AOPP、MDA較正常對照組顯著偏高，SOD顯著偏低（P<0.05）。2）虛證中陰陽兩虛證SOD含量上較其他證型均偏低，而MDA、T-AOC、AOPP、胱抑素C（CysC）、β2微球蛋白、尿微量白蛋白（UMALB）、蛋白尿發(fā)生率則較其他證型均偏高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），實(shí)證中瘀血阻滯證SOD含量較其他證型均偏低，而MDA、T-AOC、AOPP則較其他證型均偏高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：尿酸性腎病中醫(yī)分型的陰陽兩虛證、瘀血阻滯證氧化應(yīng)激水平、腎損害指標(biāo)均顯著升高，可結(jié)合該實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行臨床干預(yù)。

關(guān)鍵詞 尿酸性腎病;總抗氧化能力;晚期蛋白氧化物;丙二醇;超氧化物歧化酶;腎損害;陰陽兩虛證;瘀血阻滯證

Abstract Objective：To explore the correlation between TCM classification and oxidative stress of uremic acid nephropathy.Methods：A retrospective analysis was used to analyze 105 cases of uremic acid nephropathy from December 2017 to September 2019，and 105 cases healthy people at the same period of were selected as the control group.Referring to Guidelines for Clinical Research on New Drugs of Traditional Chinese Medicine and combining 105 cases of uric acid nephropathy with common clinical syndromes，105 cases of uremic acid nephropathy were divided into 18 cases of qi deficiency of spleen and kidney，19 cases of deficiency of both qi and yin，16 cases of yin deficiency of liver and kidney，12 cases of deficiency of both yin and yang，19 cases of accumulated dampness-heat，17 cases of blood obstruction and stagnation，and 13 cases of phlegm and turbid internal obstruction.Venous blood was drawn on an empty stomach in the early morning of the day after admission to the hospital to detect oxidative stress and renal function damage indicators.The changes of oxidative stress indicators in different groups were compared，and the changes of TCM classification，oxidative stress and renal function damage indicators were compared.Results：1）The total antioxidant capacity （T-ACO），advanced protein oxide （AOPP），serum propylene glycol （MDA），and superoxide dismutase （SOD） levels in the uric acid nephropathy group were （19.45±3.42） U/ mL，（42.45±3.53） μmol/L，（4.52±1.23） nmol/L，（76.78±5.64） U/mL.The normal control group was （10.76±1.31） U/mL，（20.84±1.28） μmol/L，（2.13±0.76） nmol/L，（130.85±16.75） U/mL，T-ACO，AOPP，MDA in uric acid nephropathy group were significantly higher than normal control group，SOD was significantly lower （P<0.05）.2）The SOD content of deficiency of both yin and yang in deficiency syndrome was lower than other syndromes，while MDA，T-AOC，AOPP，Cystatin C （CysC），β2 microglobulin，Urine Microalbumin （UMALB），protein incidence of urine was higher than other syndrome types，and the difference is statistically significant （P<0.05）.The empirical evidence of blood stasis block SOD content was lower than other syndrome types，while MDA，T-AOC，AOPP were higher than other syndrome types，and the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion：The indexes of oxidative stress and of renal damage in the TCM syndrome classification of both deficiency of yin and yang and stasis syndrome of uric acid nephropathy are significantly increased，which can be combined with the laboratory examination for clinical intervention.

Keywords Uric acid nephropathy; Total antioxidant capacity; Advanced protein oxide; Propylene glycol; Superoxide dismutase; Kidney damage; Deficiency of both yin and yang; Stasis syndrome

中圖分類號：R692;R242文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.12.031

尿酸性腎病又稱為痛風(fēng)性腎病，其發(fā)病原因是尿酸生成過多引起高尿酸血癥，過度沉積侵襲腎臟，引起腎臟損害。該疾病高發(fā)人群為老年男性和絕經(jīng)期女性，其病因有遺傳、生活方式，如喜好抽煙酗酒和攝入高嘌呤食物等，同時(shí)和生活環(huán)境息息相關(guān)，如沿海地區(qū)因攝入海鮮多，機(jī)體難以代謝高嘌呤，出現(xiàn)尿酸增高，引起痛風(fēng)，日久侵犯腎臟所致。該疾病早期表現(xiàn)為腎損害癥狀，如尿液色澤、量、質(zhì)地等改變，伴有腰痛、關(guān)節(jié)疼痛等。早期腎損害，若不規(guī)范治療則容易進(jìn)展為尿毒癥[1]。報(bào)道[2]稱，尿酸性腎病發(fā)病機(jī)制主要是機(jī)體氧化應(yīng)激造成血管通透性下降，血流減緩，而高尿酸血癥本身炎性反應(yīng)重，尿酸鹽結(jié)晶可激活NLRP3炎性反應(yīng)小體，造成白細(xì)胞介素等中性粒細(xì)胞浸潤和組織重塑，致使沉積部位炎性反應(yīng)損傷，引起腎間質(zhì)炎性反應(yīng)。同時(shí)高尿酸會刺激腎臟動(dòng)脈發(fā)生病理學(xué)改變，可通過COX-2作用引起血管平滑肌增殖反應(yīng)。同時(shí)尿酸能減少NL合成，激活氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起血管內(nèi)皮功能紊亂，致使全身系統(tǒng)性腎血管阻力增加。目前西醫(yī)在治療上以降低尿酸、抗氧化應(yīng)激，抑制炎性反應(yīng)為主，但難以改善腎功能損害的進(jìn)展。而中醫(yī)則強(qiáng)調(diào)整體論治和辨證論治，中醫(yī)將此病歸屬為“關(guān)格”“虛勞”等范疇，為本虛標(biāo)實(shí)證，因先天稟賦不足，正氣虛弱，后感受外邪等引起氣血、津液和五臟六腑紊亂[3]?；谝陨侠碚?，本次研究通過觀察尿酸性腎病中醫(yī)分型和氧化應(yīng)激指標(biāo)相關(guān)性，以期更好治療尿酸性腎病?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用回顧性分析方法對2017年12月至2019年9月北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院收治的尿酸性腎病患者105例作為研究對象，其中男83例，女22例;年齡16～75歲，平均年齡（46.83±6.71）歲;病程8個(gè)月至6年，平均病程（2.13±0.35）年;疼痛視覺模擬評分（VAS）為3～8分，平均（5.13±0.78）分。選擇同時(shí)期正常健康者105例作為對照，其中男85例，女20例;年齡18～74歲，平均年齡（47.18±6.28）歲，2組在性別、年齡方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 尿酸性腎病西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《腎臟病學(xué)》進(jìn)行，表現(xiàn)為尿蛋白>150 mg/d或尿蛋白>1+，尿RBC>3個(gè)/HP，尿WBC>5個(gè)/HP，血清肌酐>115 μmol/L。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2008年中華醫(yī)學(xué)會腎病分會制定的《尿酸性腎病診斷、辨證分型及療效評定》進(jìn)行。共7個(gè)臨床分型：1）脾腎氣虛：主癥為表現(xiàn)為倦怠乏力、腰膝酸軟，次癥下肢腫脹，口不渴，小便多，舌淡紅，苔薄，脈細(xì)。2）氣陰兩虛證：主癥氣短無力，次癥為手足心熱、身體低熱、筋脈拘急，小便頻數(shù)，舌質(zhì)紅，體胖大，脈弦細(xì)。3）肝腎陰虛：主癥為頭暈耳鳴，視物不清，次癥為五心煩熱、腰酸背痛，肌膚麻木不仁，小便黃赤，舌紅少苔，脈細(xì)弦。4）陰陽兩虛：主癥為關(guān)節(jié)疼痛且紅腫，手足心熱，次癥為畏寒肢冷、潮熱盜汗，小便多，舌淡白，脈潤，有齒痕，脈細(xì)沉。5）濕熱蘊(yùn)結(jié)：主癥為肢體困重、次癥為咽喉腫脹疼痛，小便黃赤，灼熱，大便黏滯不爽，舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈濡數(shù)。6）瘀血阻滯：主癥為刺痛，但痛處固定，腹部青筋外露。次癥為面色黝黑，肌膚甲錯(cuò)，肢體屈曲不利，舌質(zhì)紫暗或有瘀點(diǎn)，瘀斑，脈澀。7）痰濁內(nèi)阻：主癥為肢體困倦乏力，屈伸受限，次癥為頭重昏重，口干不欲飲，胸脘痞悶，舌質(zhì)淡胖，苔白，脈滑或弦。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合上述1.2的診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者;2）年齡18～75歲之間者;3）依從性好，沒有參與其他臨床研究者。4）對本研究知情同意，并簽署知情同意書者[4-6]。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）因其他疾病原因引起尿酸升高者;2）預(yù)計(jì)半年內(nèi)會出現(xiàn)心肌梗死、腦出血等重癥者;3）有急性腎功能惡化因素者;4）妊娠或哺乳期婦女。

1.5 觀察指標(biāo) 采集患者及健康對照者靜脈血，在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取5 mL，3 000 r/min下離心10 min，取上層清液。檢測氧化應(yīng)激指標(biāo)總抗氧化能力（T-ACO）、晚期蛋白氧化物（AOPP）、血清丙二醇（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）和腎損害指標(biāo)胱抑素C（CysC）、β2微球蛋白、尿微量白蛋白（UMALB）含量，MDA采用硫代巴比妥酸比色法，T-AOC采用比色法，SOD采用羥胺測定法，余指標(biāo)均采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行。試劑均由上海艾日成科技有限公司提供。蛋白尿則以尿液分析為準(zhǔn)。在中醫(yī)分型上，入院時(shí)在安靜狀態(tài)下，由2名副主任醫(yī)師以上職稱的臨床中醫(yī)師采集患者舌脈象，并詳細(xì)詢問病史進(jìn)行辨證論治和中醫(yī)分型，辨證的一致性檢測為r=0.82。分型嚴(yán)格參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》規(guī)范制定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 建立數(shù)據(jù)庫，設(shè)邏輯檢錯(cuò)和調(diào)查員雙錄入，減少系統(tǒng)誤差，采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，將相關(guān)因素調(diào)查統(tǒng)計(jì)的內(nèi)容作為變量，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 尿酸性腎病組T-ACO、AOPP、MDA較正常對照組顯著偏高，SOD顯著偏低（P<0.05）。見表1。

2.2 中醫(yī)證型和氧化應(yīng)激相關(guān)性比較 105例尿酸性腎病經(jīng)中醫(yī)辨證有虛證65例，實(shí)證40例;虛證中陰陽兩虛證SOD含量上較其他證型均偏低，而MDA、T-AOC、AOPP則較其他證型均偏高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），實(shí)證中瘀血阻滯證SOD含量上較其他證型均偏低，而MDA、T-AOC、AOPP則較其他證型均偏高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2、表3。

2.3 中醫(yī)證型和腎損害相關(guān)性比較 虛證中陰陽兩虛證的CysC、β2微球蛋白、UMALB含量、蛋白尿發(fā)生率較其他證型均偏高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），實(shí)證中瘀血阻滯證SOD含量上較其他證型均偏高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4、表5。

3 討論

有報(bào)道稱，尿酸性腎病在臨床癥狀上表現(xiàn)為夜尿增多，面色無華，四肢倦怠乏力，舌質(zhì)紫暗無光澤，肢體沉重感明顯等，胃納差等[7-8]。夜間尿多從中醫(yī)角度分析，腎主水，若腎虛則對水固攝無力，侵犯肢體則腫脹沉重，水影響氣機(jī)上行則無華?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病是腎小管重吸收力弱，出現(xiàn)器質(zhì)性病變，且伴有脾氣虛弱表現(xiàn)，如面色無華，體倦乏力等。結(jié)果顯示，在本虛證型上以陰陽兩虛最常見，這和多數(shù)醫(yī)家觀點(diǎn)一致，表現(xiàn)為本虛標(biāo)實(shí)證，本虛責(zé)于脾腎，實(shí)責(zé)于瘀血、血熱，因尿酸性腎病責(zé)于脾腎虛弱無力，脾為氣血生化之源，腎為封藏之本，氣虛無法鼓動(dòng)血液循環(huán)，不能滋潤臟腑，日久則耗傷津液，或腎氣虛弱收澀無力，臟腑功能失調(diào)，中以血瘀阻滯證最常見，因氣血虛弱、血熱、水液內(nèi)停等均會造成瘀血阻滯，瘀血貫穿疾病始終[9]。

結(jié)果顯示，在腎損害指標(biāo)和中醫(yī)證型相關(guān)性中，陰陽兩虛證、瘀血阻滯證在蛋白尿、血清胱抑素C、β2微球蛋白、尿微量白蛋白和以上2種證型中含量最高。結(jié)合多數(shù)報(bào)道，我們認(rèn)為尿酸升高會被吞噬細(xì)胞吞噬形成吞噬小體，細(xì)胞破裂，釋放出組織蛋白酶B，若機(jī)體無法吞噬則會形成細(xì)胞微管，激活NALP3[10]。而尿酸性腎病在早期蛋白尿難以檢測出來，即使到后期大量蛋白尿也較少出現(xiàn)。CysC廣泛存在人體組織和體液中，但比利恒定，很好出現(xiàn)大幅度變化，其由122個(gè)氨基酸殘基組成半胱氨酸蛋白酶抑制劑，在近曲小管中重吸收，腎小球中被清除，是體現(xiàn)腎小球?yàn)V過率變化的內(nèi)源性標(biāo)志物[11-12]。β微球蛋白是腎臟受到損害敏感指標(biāo)，主要是體現(xiàn)腎小管功能，二者為正相關(guān)。尿微量白蛋白反映腎小球?yàn)V過屏障，說明其通透性情況，二者也為正相關(guān)[13]。

SOD是體現(xiàn)機(jī)體過氧自由基能力的敏感指標(biāo)，是維持機(jī)體正常生理過程中重要物質(zhì)，和腫瘤、機(jī)體退變等緊密相關(guān)[14]。SOD可將H2O轉(zhuǎn)化為雙原因子，從而充分發(fā)揮氧化反應(yīng)，當(dāng)出現(xiàn)氧化反應(yīng)時(shí)能從線粒體中大量釋放，發(fā)揮抗氧化作用，能修復(fù)機(jī)體損傷，可改善自由基狀態(tài)[15]。MDA為膜脂過氧化物產(chǎn)物，其水平高則細(xì)胞膜損傷嚴(yán)重，二者正相關(guān)，可體現(xiàn)腎功能損傷情況。而就尿酸性腎病而言，氧化應(yīng)激時(shí)腎小球足細(xì)胞產(chǎn)生大量活性氧自由基和炎性反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子作用于腎小球基底膜，造成腎小球?yàn)V過受限，屏障通透性下降，機(jī)體氧化應(yīng)激受限，蛋白尿形成[16-17]。AOPP是各種蛋白質(zhì)氧化終末產(chǎn)物，能介導(dǎo)機(jī)體炎性反應(yīng)因子釋放，引起蛋白質(zhì)過氧化損傷[18]。T-AOC代表機(jī)體對氧自由基酶性和非酶性清除能力。結(jié)果顯示，SOD在陰陽兩虛證、瘀血阻滯證中含量最低，而在MDA、T-AOC、AOPP則含量最高，這說明以上證型氧化水平最明顯。

綜上所述，尿酸性腎病中醫(yī)證型和氧化應(yīng)激緊密相關(guān)，陰陽兩虛型、瘀血阻滯型患者在氧化應(yīng)激水平上明顯升高，在SOD上下降明顯，這和報(bào)道認(rèn)為氧化應(yīng)激參與炎性反應(yīng)，尿酸也能通過超氧陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)滲透到血管平滑肌纖維，激活多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而介導(dǎo)炎性反應(yīng)表達(dá)[19]。且氧化應(yīng)激水平和腎功能損害也存在一定相關(guān)性，但本次研究未進(jìn)行相關(guān)性比較，這是本次研究缺陷，且每個(gè)分型中是否和氧化應(yīng)激存在關(guān)聯(lián)性，能否根據(jù)氧化應(yīng)激指標(biāo)來推斷中醫(yī)分型，這在本次研究中僅陰陽兩虛型、瘀血阻滯型有充分體現(xiàn)，其他分型未得到體現(xiàn)，有待進(jìn)一步探討。

參考文獻(xiàn)

[1]胡宗華.黃芪消渴方聯(lián)合前列地爾治療氣陰兩虛型糖尿病腎病的療效及對血管內(nèi)皮、氧化應(yīng)激的影響[J].糖尿病新世界，2019，12（17）：1-2.

[2]郭麗芳，孟皓波，高愛華，等.不同分期的糖尿病腎病病人炎性因子及氧化應(yīng)激指標(biāo)的變化及意義研究[J].內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，41（4）：370-373.

[3]張泉，周奕奕，樊星，等.高濃度尿酸對腎小球內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)的影響[J].山東醫(yī)藥，2018，58（48）：49-52.

[4]國家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：212-214.

[5]王沁園.慢性腎臟病與高尿酸血癥的臨床特征及危險(xiǎn)因素的相關(guān)性研究[D].蘭州：蘭州大學(xué)，2019.

[6]劉青，江力勤，趙圣剛.高尿酸血癥的氧化應(yīng)激反應(yīng)與心血管疾病的關(guān)系[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)（連續(xù)型電子期刊），2018，5（91）：193-194.

[7]丁兆政，李愛民，孫勇.同型半胱氨酸、尿酸與高血壓性腦出血的相關(guān)性研究進(jìn)展[J].卒中與神經(jīng)疾病，2018，25（5）：611-613，619.

[8]陳美慧.尿酸性腎病的中醫(yī)思辨與防治[A].中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腎臟疾病專業(yè)委員會.中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腎臟疾病專業(yè)委員會2018年學(xué)術(shù)年會論文摘要匯編[C].中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腎臟疾病專業(yè)委員會：中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會，2018：1.

[9]胡文婭.高尿酸血癥患者褪黑素水平與氧化應(yīng)激相關(guān)性分析[D].南充：川北醫(yī)學(xué)院，2018.

[10]楊麗嬌.尿酸對血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)及對細(xì)胞的損傷作用研究[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)（連續(xù)型電子期刊），2018，5（31）：185.

[11]祝開思，張彩香.慢性尿酸性腎病發(fā)病機(jī)制研究現(xiàn)狀[J].中國糖尿病雜志，2017，25（10）：950-952.

[12]佟芳，彭娜.益腎健脾湯聯(lián)合西藥治療慢性尿酸性腎病的療效及對其腎功能、氧化應(yīng)激的影響[J].四川中醫(yī)，2017，35（7）：132-135.

[13]岑潔，王海林，須冰.三五獨(dú)活寄生湯對尿酸性腎病微炎癥狀態(tài)影響的研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2017，18（5）：423-425.

[14]梁玉華.尿酸性腎病中醫(yī)證候分布與腎損害指標(biāo)關(guān)系研究[D].鄭州：河南中醫(yī)藥大學(xué)，2017.

[15]王駱冰.復(fù)方矢志方對老年尿酸性腎病患者氧化應(yīng)激的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2016，36（18）：4556-4558.

[16]林輝宇.益腎健脾法對脾腎氣虛型慢性尿酸性腎病干預(yù)的臨床研究[D].福州：福建中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

[17]蔡琪.55例慢性尿酸性腎病中醫(yī)證候與臨床因素相關(guān)性研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

[18]王繼軍，李鋒.高尿酸血癥對腎損害及高血壓的相關(guān)性研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2012，13（10）：905-906.

[19]伍新林，陳樹清，柯斌.化濕泄?jié)犰铕鰷珜駶狃鲎栊湍蛩嵝阅I病患者氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)的影響[J].中藥材，2019，42（2）：446-448.

（2019-10-29收稿 責(zé)任編輯：王楊）