李玉娟 賈元萍 張譽騰
摘要 目的:急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征(ALI/ARDS)是新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的致死性并發(fā)癥,中醫(yī)藥在治療ALI/ARDS中有其特殊的優(yōu)勢。基于文獻挖掘技術(shù)總結(jié)急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征的中醫(yī)診療進展。方法:選取中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普全文數(shù)據(jù)庫(VIP Database)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、PubMed醫(yī)學(xué)文獻檢索服務(wù)系統(tǒng)、EMBASE數(shù)據(jù)庫中口服或鼻飼中藥治療急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征的相關(guān)文獻,錄入文獻中病因、證型、方劑、中藥、效應(yīng)指標等信息,規(guī)范用語后用Excel建立數(shù)據(jù)庫,進行病因、證型、方劑、中藥的頻數(shù)統(tǒng)計分析,運用SPSS Clementine12.0軟件進行證型-中藥、中藥間關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,獲得的數(shù)據(jù)以Cytoscape進行網(wǎng)絡(luò)化展示。結(jié)果:共納入中文文獻147篇,英文文獻1篇。頻數(shù)最多的5種病因分別是創(chuàng)傷、嚴重肺部感染、膿毒癥、急性重癥胰腺炎、腹腔感染。證型以腸熱腑實證、痰熱壅肺證、熱毒壅滯證、血瘀證、陽明腑實證占比最多。治療上以宣白承氣湯、大承氣湯、涼膈散為主,高頻中藥分別有大黃、厚樸、枳實、梔子、芒硝、甘草、黃芩、杏仁等,且不同證型用藥規(guī)律不同。結(jié)論:根據(jù)數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果,系統(tǒng)地分析出目前中醫(yī)藥治療急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征的診療規(guī)律,為臨床及科研提供參考依據(jù)。
關(guān)鍵詞 急性肺損傷;急性呼吸窘迫綜合征;中醫(yī)藥;數(shù)據(jù)挖掘;關(guān)聯(lián)規(guī)則
Abstract Objective:Acute Lung Injury or Acute Respiratory Distress Syndrome (ALI/ARDS) are the fatal complications of coronavirus disease (COVID-19) in 2019.Traditional Chinese medicine (TCM) has its special advantages in the treatment of ALI/ARDS.The progress of diagnosis and treatment of TCM for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome based on literature mining technology was summarized.Methods:Relevant literature on oral or nasal feeding TCM for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome in the Chinese and English databases were collected,and the etiology,syndrome type,prescription,TCM,effect indicators and other information in the literature were entered to establish the database after standardizing the language using Excel.The frequency statistical analysis of the etiology,syndrome type,prescription,and TCM was carried out and SPSS Clementine12.0 software was used to analyze the association rules between syndrome type and TCM,and TCM.The data obtained was displayed on the network with Cytoscape.Results:A total of 147 Chinese documents and 1 English document were included.The 5 most frequent causes were trauma,severe pneumonia,sepsis,severe acute pancreatitis,and abdominal infection.The syndrome types were mostly the syndrome of intestinal fever and fu-viscera excess,phlegm-heat obstructing lung,syndrome of heat and toxin congestion and stagnation,syndrome of blood stasis,and syndrome of excess of Yangming fu-viscera excess.The main treatments were Xuanbai Chengqi Decoction,Dachengqi Decoction,and Liangge Powder.The high-frequency TCM were Radix et Rhizoma Rhei,Cortex Magnoliae Officinalis,F(xiàn)ructus Aurantii Immaturus,F(xiàn)ructus Gardeniae,Natrii Sulfas,Glycyrrhizae Radix et Rhizoma,Radix Scutellariae,Semen Armeniacsa Amarum,and different medication rules were for different syndrome.Conclusion:According to the results of the data mining,this paper systematically analyzes the diagnosis and treatment rules of TCM in the treatment of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome,and provides reference for clinical and scientific research.
Keywords Acute Lung Injury; Acute Respiratory Distress Syndrome; TCM; Data mining; Association rules analysis
中圖分類號:R563;R242文獻標識碼:Adoi:10.3969/j.issn.1673-7202.2020.12.017
急性肺損傷(Acute Lung Injury,ALI)及急性呼吸窘迫綜合征(Acute Respiratory Distress Syndrome,ARDS)是一種急性彌漫性炎癥性肺損傷,由于肺泡上皮細胞及毛細血管內(nèi)皮細胞損傷,造成毛細血管通透性增加、非心源性肺水腫和嚴重低氧血癥。ARDS為ALI的嚴重進展期,2012年柏林定義建議不要使用“ALI”名稱,但ALI在文獻中仍被廣泛使用[1]。本文基于文獻研究,故仍采用ALI/ARDS術(shù)語。
自1967年Ashbaugh等[2]首次提出ARDS,經(jīng)過50余年的研究,仍沒有確切有效的西藥治療ARDS,多為支持治療[3-5]。ARDS承擔(dān)較高的ICU發(fā)病率及死亡率,一項涉及29 144例ICU患者的觀察性研究表明,ARDS的ICU患病率約為10.4%,輕、中、重度患者住院死亡率分別為34.9%、40.3%、46.1%,且入院時臨床識別率較低僅為34%[6]。
中醫(yī)藥治療ALI/ARDS等危急重癥的研究發(fā)展迅速,多項研究表明中醫(yī)藥治療ALI/ARDS可抑制促炎細胞因子釋放、保護內(nèi)皮功能、減少氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)凝血/纖溶系統(tǒng)等[5,7],在改善臨床癥狀、降低病死率、改善預(yù)后等方面安全有效[1,8-9]。新型冠狀病毒肺炎(Coronavirus Disease 2019,COVID-19)的致死性與ARDS相關(guān)[10],且多項研究報道了中醫(yī)藥的肯定療效[11-12]。治療ALI/ARDS的中藥復(fù)雜繁多,且尚未有統(tǒng)一的治療標準。本文通過文本挖掘技術(shù),總結(jié)ALI/ARDS的診治規(guī)律,為ALI/ARDS的臨床及基礎(chǔ)研究工作提供參考,為中醫(yī)藥治療危急重癥提供依據(jù),現(xiàn)將結(jié)果報道如下。
1 資料與方法
1.1 文獻來源 檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、維普全文數(shù)據(jù)庫(VIP Database)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、PubMed醫(yī)學(xué)文獻檢索服務(wù)系統(tǒng)、EMBASE數(shù)據(jù)庫自2000年1月1日至2019年12月31日的文獻。
1.2 檢索策略 中文檢索式以萬方數(shù)據(jù)庫檢索為例:主題:(“急性呼吸窘迫綜合征”O(jiān)R“成人呼吸窘迫綜合征”O(jiān)R“休克肺”O(jiān)R“呼吸困難綜合征”O(jiān)R“呼吸窘迫”O(jiān)R“呼吸急促”O(jiān)R“呼衰”O(jiān)R“暴喘”O(jiān)R“喘證”O(jiān)R“急性肺損傷”O(jiān)R“ARDS”O(jiān)R“ALI”)AND主題:(“中藥”O(jiān)R“草藥”O(jiān)R“中成藥”O(jiān)R“中西結(jié)合”O(jiān)R“中西藥”O(jiān)R“中西醫(yī)”O(jiān)R“中西醫(yī)結(jié)合”)。英文檢索式以pubmed為例:(((((“Respiratory Distress Syndrome,Adult/therapy”[Mesh])OR(“Shock Lung”O(jiān)R “Lung,Shock”O(jiān)R“ARDS,Human”O(jiān)R“ARDSs,Human”O(jiān)R“Human ARDS”O(jiān)R“Respiratory Distress Syndrome,Acute”O(jiān)R“Acute Respiratory Distress Syndrome”O(jiān)R“Adult Respiratory Distress Syndrome”)))OR((“Acute Lung Injury”[Mesh])OR(“Acute Lung Injuries”O(jiān)R“Lung Injuries,Acute”O(jiān)R“Lung Injury,Acute”))))AND((((“Medicine,Chinese Traditional”[Mesh])OR(“Traditional Chinese Medicine”O(jiān)R“Chung I Hsueh”O(jiān)R“Hsueh,Chung I”O(jiān)R“Traditional Medicine,Chinese”O(jiān)R“Zhong Yi Xue”O(jiān)R“Chinese Traditional Medicine”O(jiān)R“Chinese Medicine,Traditional”)))OR((“Drugs,Chinese Herbal”[Mesh])OR Chinese Drugs,Plant Chinese Herbal Drugs Herbal Drugs,Chinese Plant Extracts,Chinese Chinese Plant Extracts Extracts,Chinese Plant))Filters:Humans.文獻檢索均采用2人獨立背靠背檢索方式。
1.3 納入標準 1)納入2000年1月至2019年12月發(fā)表的中醫(yī)藥治療ALI/ARDS的臨床研究,包括個案、名醫(yī)經(jīng)驗、隨機對照試驗,語種限中文和英文;2)診斷標準參考1994年美國和歐洲標準、2006年中華醫(yī)學(xué)會標準、2012年柏林定義標準,年齡≥18歲,性別、種族等均不限;3)干預(yù)措施為口服或鼻飼中藥制劑(包括湯劑、丸劑、顆粒劑、膠囊等)中醫(yī)藥療法或聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療;4)含1個或1個以上療效評價指標,且評價為中醫(yī)藥治療有效,或優(yōu)于對照組;5)同一研究內(nèi)容的不同報道,不合并結(jié)果,按多次數(shù)據(jù)納入。
1.4 排除標準 1)原始文獻的研究對象非ARDS/ALI者,或者研究對象為動物、細胞、兒童、嬰兒;2)文獻的觀察組僅為注射劑、灌腸、針刺及西醫(yī)常規(guī)治療,無口服中藥劑治療者;3)無明確結(jié)局指標或明確無效的文獻;4)不能獲取完整數(shù)據(jù)的文獻;5)重復(fù)發(fā)表或者重復(fù)檢出的文獻,取結(jié)局指標較全的1篇,余排除;6)關(guān)于ARDS的綜述、病例報告、系統(tǒng)評價、回顧性研究、治療指南等。
1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立
1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立 初步檢索出中文文獻5 756篇,英文文獻636篇。查看文獻題名及摘要,排除重復(fù)、兒童、護理、無關(guān)中醫(yī)文獻及無關(guān)ALI/ARDS文獻5 410篇,剩余982篇文獻進行全文閱讀檢索,排除非口服藥物治療、無確切統(tǒng)計數(shù)據(jù)等不符合納入標準的文獻833篇。終獲得符合研究中文文獻147篇,英文文獻1篇。提取文獻中患者人數(shù)、病因、證型、方劑、中藥、評價結(jié)果為基本條目,利用Excel建立數(shù)據(jù)庫,由2人分別獨立進行數(shù)據(jù)錄入,如遇不一致通過2~3位專家討論處理,直至數(shù)據(jù)完全吻合。
1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 根據(jù)2004年全國科學(xué)技術(shù)名詞審定委員會公布的《中醫(yī)藥學(xué)名詞》[13]《中醫(yī)診斷學(xué)》[14]《方劑學(xué)》[15]《中藥學(xué)》[16]對文獻中證型、方劑、中藥名稱進行規(guī)范。對于以上標準中沒有涉及又不便于歸類的證型、中藥,按原文獻予以保留。
1.6 數(shù)據(jù)分析 采用Excel數(shù)據(jù)庫進行頻次統(tǒng)計分析,采用SPSS Clementine 12.0進行關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計分析。設(shè)置支持度、置信度進行中藥間及證型-中藥間關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,得到高頻藥對頻數(shù),即“支持度個數(shù)”=方劑數(shù)量×支持度。
2 結(jié)果
共納入使用中藥口服或鼻飼治療ALI/ARDS文獻148篇,總病例數(shù)4 122例。其中102篇文獻提供病因治療治療,57篇文獻提供證型資料。148篇文獻均使用中西醫(yī)結(jié)合方式干預(yù)治療,其中130篇隨機對照研究,2篇回顧性研究,4篇病例分析,12篇個案報道。129篇隨機對照研究提示中醫(yī)藥干預(yù)有效;1篇無效,在中藥、藥對、方劑統(tǒng)計時剔除。
2.1 病因的分布 納入102篇文獻,經(jīng)名稱規(guī)范后共涉及44種病因。其中占比最高的5種病因分別是:創(chuàng)傷、嚴重肺部感染、膿毒癥、急性重癥胰腺炎、腹腔感染。前20種高頻病因見表1。
2.2 ALI/ARDS證型的分布 納入57篇文獻,經(jīng)名稱規(guī)范后得到證型37種,高頻證型如表2所示(頻次≥2),其中腸熱腑實證、痰熱壅肺證、熱毒壅滯證占比最多。
2.3 ALI/ARDS常用方劑 納入137篇文獻,涉及71首方劑,其中自擬方劑5種。宣白承氣湯、大承氣湯是治療ALI/ARDS的首選方劑;涼膈散、小青龍湯、清肺湯也是常用方劑,其他高頻方劑如表3所示(頻次≥2)。大體使用通腑瀉熱、清肺化痰法治療ALI/ARDS。
2.4 ALI/ARDS常用中藥 147篇文獻中涉及中藥169味,其中大黃使用頻次最多,其次是甘草、黃芩、杏仁、枳實、厚樸、芒硝、石膏、葶藶子等,其他高頻中藥見表4(頻次≥10)。中藥藥對共有158種組合,以枳實-大黃、芒硝-大黃、厚樸-大黃、大黃-杏仁、杏仁-石膏、枳實-厚樸為多,其他高頻藥對見表5(支持度≥0.06,置信度≥0.10,頻次≥10),核心藥物網(wǎng)絡(luò)圖見圖1。
2.5 不同證型下常用中藥、藥對 腸熱腑實證、痰熱壅肺證、熱毒壅滯證、血瘀證、陽明腑實證是ALI/ARDS的常見證型,通過關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘不同證型下常用的中藥及藥對,實現(xiàn)證-藥統(tǒng)一。見圖2~6。
3 討論
3.1 病因、病機分析 基于本文挖掘結(jié)果,病因分布中創(chuàng)傷、嚴重肺部感染、膿毒癥、急性重癥胰腺炎、腹腔感染占比較多。2012柏林定義指出細菌性或病毒性肺炎是導(dǎo)致ALI/ARDS的最常見原因,其他部位感染、胃內(nèi)容物誤吸、重大創(chuàng)傷合并休克引起的膿毒癥也常導(dǎo)致急性肺損傷。較少見的病因是,急性重癥胰腺炎、大量輸血、藥物反應(yīng)、真菌和寄生肺部感染[3,17];慢性酒精濫用、吸煙可增加ALI/ARDS的風(fēng)險[4]。各種原因引起的免疫反應(yīng)失衡,使得免疫細胞及結(jié)構(gòu)細胞的激活,細胞因子及其他促炎分子產(chǎn)生的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)啟動炎性反應(yīng),繼而肺泡上皮細胞及毛細血管內(nèi)皮細胞損傷,造成彌漫性肺水腫,出現(xiàn)持續(xù)性低氧血癥及呼吸窘迫癥狀。
中國古代文獻中未提及急性肺損傷及急性呼吸窘迫綜合征,現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)其呼吸困難的臨床表現(xiàn),將其劃分為“暴喘”“喘脫”范疇?;跀?shù)據(jù)挖掘結(jié)果,腸熱腑實證、痰熱壅肺證、熱毒壅滯證、血瘀證是ALI/ARDS的主要證型。提示“熱、痰、瘀”在ALI/ARDS發(fā)生發(fā)展中的作用。呼吸窘迫時常伴便秘腸燥肺癥狀證實了“肺與大腸相表里”理論,“肺合大腸”,邪毒內(nèi)陷陽明,則出現(xiàn)喘滿便秘。劉恩順等人觀察發(fā)現(xiàn)肺腸證候具有明顯相關(guān)性,腸熱腑實和腸燥津虧是痰熱壅盛發(fā)生的危險因素[18]。故多位醫(yī)家認為ALI/ARDS的病位在“肺、心、腸、腎”,病性關(guān)鍵在于“痰、熱、瘀、虛”[19-20]。
3.2 常用中藥、藥對、方劑分析 基于數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果,大黃、厚樸、枳實、梔子、芒硝、甘草、黃芩、杏仁為治療ALI/ARDS的高頻中藥。大黃苦寒,具有較強的瀉下攻積、清熱瀉火之功,“有斬關(guān)奪門之力,故號為將軍”,治療熱結(jié)便秘、高熱不退、神昏譫語之癥?,F(xiàn)代研究表明大黃可以通過抑制TNF-α,IL-2,IL-6,IL-8和其他細胞因子的產(chǎn)生和釋放來延緩中性粒細胞、巨噬細胞等活化;亦可通過通便維持腸胃屏障功能,減少內(nèi)毒素血癥,并最終減輕肺組織的炎性反應(yīng)[21-22]。芒硝配伍大黃,可軟堅潤燥,增加大黃瀉熱通便之效。同時厚樸降氣平喘、枳實破氣化痰散痞,配伍硝黃,加強理氣作用加速排泄熱結(jié)。以上四藥相互配伍正是中藥治療ALI/ARDS的高頻藥對,共同組成峻下熱結(jié),承順胃氣的大承氣湯。多項研究表明大承氣湯在治療LPS致ALI/ARDS大鼠中具有調(diào)節(jié)炎性遞質(zhì)、促進氧自由基清除的作用[23-24]。黃芩苦寒,歸于肺、大腸、小腸經(jīng),具有清熱燥濕、瀉火解毒之效。其主要成分黃芩苷可抑制NF-κB和Nrf2/HO-1信號通路的上調(diào)、抑制Akt磷酸化和RhoA激活來降低炎性反應(yīng),從而減少MPO、TNF-α、IL-6、IL-1β、COX-2的釋放,減輕肺水腫[25]??嘈尤蕜t是通過抑制NF-κB和NLRP3信號通路,降低中性粒細胞浸潤及TNF-α,IL-1β和IL-6的產(chǎn)生,起到肺保護作用[26]。梔子苦寒,不僅可散胸中郁火,還可瀉火除煩,《湯液本草》中記載“用梔子以治肺煩”“清肺也”,目前有關(guān)梔子治療ALI/ARDS的基礎(chǔ)研究較少,可針對減輕呼吸窘迫患者的煩躁等癥狀加以研究。
中醫(yī)藥治療ALI/ARDS的常用方劑為宣白承氣湯、大承氣湯、涼膈散、小青龍湯等。宣白承氣湯出自《溫病條辨》,主治“陽明溫病,下之不通……喘促不寧,痰涎壅滯,右寸實大,肺氣不降者,宣白承氣湯主之”。其中石膏清肺瀉熱,大黃通腑瀉熱,杏仁潤肺降氣止咳,瓜蔞皮清肺化痰寬胸,共奏清肺定喘,瀉熱通便之效。有多項研究報道宣白承氣湯具有減輕急性肺損傷炎性反應(yīng)水平,增強凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2表達的作用,減輕肺組織損傷及腸黏膜損傷[27-28]?!冻煞奖阕x》記載涼膈散中“以大黃、芒消之蕩滌下行者,去其結(jié)而逐其熱……以黃芩、薄荷、竹葉清徹上中之火,連翹解散經(jīng)絡(luò)中之余火,梔子自上而下,引火邪屈曲下行,如是則有形無形、上下表里諸邪,悉從解散”。故涼膈散通過瀉火解毒、清上瀉下治療中上焦邪郁生熱證。現(xiàn)代研究證實涼膈散通過上調(diào)miR-21表達、抑制STAT3和P-STAT3(Tyr705)蛋白表達,從而減少LPS誘導(dǎo)的ALI小鼠中IL-6的釋放、炎性細胞浸潤以及水腫程度[29-30]。
3.3 不同證型下高頻中藥的比較 比較ALI/ARDS中腸熱腑實證、痰熱壅肺證、熱毒壅滯證、血瘀證、陽明腑實證所用中藥的異同,使得臨床對ALI/ARDS辨證論治及不同證型下的基礎(chǔ)研究更加有的放矢。
腸熱腑實證、痰熱壅肺證、熱毒壅滯證、陽明腑實證均運用大承氣湯通腑瀉熱。在此基礎(chǔ)上,痰熱壅肺證、熱毒壅滯證使用連翹、黃芩、石膏清肺瀉熱,散上焦郁熱,且共同出現(xiàn)人參、黃芪、麥冬顧護氣陰,提示ALI/ARDS為肺系危重癥,清痰熱解熱毒之時不忘顧護氣陰。不同的是,痰熱壅肺證更多使用葦莖、魚腥草、蘇子、白芥子等化痰降氣藥物,痰清熱自去;熱毒壅滯證易劫灼營陰,甚則動血耗血,急需涼血散血,氣營兩清,故更多使用入血分藥物,如生地黃、丹參、桃仁、梔子等清營涼血。血瘀證用藥與以上四證不同,以血府逐瘀湯為主,除此之外,從表6可看出以“桃仁、紅花、赤芍、茯苓、厚樸、杏仁”為核心的藥物組成,在活血同時使用厚樸、杏仁降氣平喘藥物,氣行則血行,正如傷寒論中所論“太陽病,下之微喘者,加厚樸杏子佳”。
綜上所述,本研究通過數(shù)據(jù)挖掘,總結(jié)當(dāng)前中醫(yī)藥治療ALI/ARDS的診治現(xiàn)狀及研究進展,提供證型-方劑-藥物關(guān)系及臨床研究新方向。本研究納入包括個案及病例分析的不同類型文獻,且存在發(fā)表偏倚,其臨床有效性仍需RCT研究認證;可增加臨床有效方劑種類及針對不同病因、證型的用藥規(guī)律研究,使文獻數(shù)據(jù)庫更加豐滿。
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(2020-03-09收稿 責(zé)任編輯:楊陽)