謝秀英 雷 濤 沙雯君 張翠平 徐媛穎 陳 琳

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院內(nèi)分泌科， 上海200062）

糖尿病是一種以高血糖為特征的全身性慢性代謝性疾?。?］，其中以2 型糖尿病最為常見(jiàn)，占95%左右［2］，其早期以胰島素抵抗為主［3］，糖代謝紊亂所致炎癥因子激活是加重胰島素抵抗、糖尿病及其并發(fā)癥進(jìn)展的重要病理機(jī)制。二甲雙胍主要通過(guò)改善外周組織胰島素來(lái)抵抗血糖降低，是治療2 型糖尿病的首選藥物［4］，但其具有胃腸道、肝腎功能不良反應(yīng)，導(dǎo)致部分患者用藥受限。中醫(yī)認(rèn)為，2 型糖尿病屬于“消渴” 范疇，中西醫(yī)結(jié)合治療該疾病時(shí)既可改善血糖和臨床癥狀，又能提高安全性，有利于長(zhǎng)期有效管理該疾病及其并發(fā)癥。

桑葉具有清熱潤(rùn)燥、滋陰潤(rùn)肺的功效，近年來(lái)研究表明該藥材及其所含成分具有降糖作用，但關(guān)于它治療2 型糖尿病的臨床研究資料較少。因此，本研究考察桑葉代茶飲聯(lián)合二甲雙胍對(duì)肺熱津傷證2 型糖尿病患者的臨床療效及對(duì)TNF?α、IL?6 水平的影響，以期為中西醫(yī)結(jié)合治療2 型糖尿病提供新的思路和方法，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2019 年1 月1 日至2019 年8 月31 日收治于上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院內(nèi)分泌科門(mén)診和病房的80 例肺熱津傷證2 型糖尿病患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，每組40 例，另選擇40 例血糖調(diào)節(jié)正常、無(wú)其他基礎(chǔ)疾病的健康人群作為正常組，3 組一般資料見(jiàn)表1。由此可知，對(duì)照組、觀察組各指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，并且2 組血糖指標(biāo)（FBG、2 hPBG、HbA1c）、FINS、中醫(yī)證候總評(píng)分、炎癥因子（IL?6、TNF?α）均高于正常組（P＜0.05）。

表1 3 組一般資料的比較（， n＝40）Tab.1 Comparison of general data among the three groups（， n＝40）

表1 3 組一般資料的比較（， n＝40）Tab.1 Comparison of general data among the three groups（， n＝40）

注：與正常組比較，?P＜0.05。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī) 參照1999 年WHO 規(guī)定的2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，有典型癥狀（多飲、多食、多尿、體質(zhì)量減輕），符合隨機(jī)血糖≥11.1 mmol／L、空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol／L、葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖（2 h PBG）≥11.1 mmol／L 中的任何1 條，即可確診，若無(wú)典型癥狀則需擇日復(fù)查。確診后，在3 個(gè)月內(nèi)接受過(guò)治療。

1.2.2 中醫(yī) 參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》（第九版）［5］，凡具有多飲、多食、多尿、乏力、消瘦或尿有甜味等癥狀即可確診。肺熱津傷證主癥口渴多飲、口舌干燥，次癥尿頻量多、煩熱多汗、便秘、消瘦，舌邊尖紅，苔薄黃，脈洪數(shù)，凡具備上述2 項(xiàng)主癥，或1 項(xiàng)主癥加2 項(xiàng)以上次癥，舌脈相符，即可辨證。

1.2.3 其他（1）入組前未使用過(guò)其他降糖藥物；（2）無(wú)嚴(yán)重心、肝、腎、造血系統(tǒng)疾病及藥物禁忌癥；（3）自愿參加本研究，簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）合并糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥；（2）有嚴(yán)重心功能不全（NYHA 心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)以上）、心肌梗死、慢性肝病史，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）活性高于正常參考值上限3 倍以上，腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）低于60 mL／min；（3）曾使用過(guò)其他降糖藥物；（4）合并精神?。唬?）孕婦或哺乳期婦女；（6）過(guò)敏體質(zhì)或?qū)ρ芯克幬镞^(guò)敏。

1.4 給藥 2 組均給予基礎(chǔ)生活方式治療，依據(jù)患者年齡、生活習(xí)慣、血糖水平等情況，給予個(gè)體化飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等方面的指導(dǎo)。同時(shí)，對(duì)照組給予二甲雙胍緩釋片（美噠靈，0.5 g／片，上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050699），每天餐后口服2 次，每次0.5 g；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用桑葉代茶飲，桑葉購(gòu)自安徽和濟(jì)堂中藥飲片有限公司（批號(hào)20140301），取6 g 加250 mL 熱水泡服，每天餐后飲用2 次。2 組療程均為12 周。

1.5 指標(biāo)檢測(cè)

1.5.1 療效性相關(guān)指標(biāo)（1）糖代謝相關(guān)指標(biāo)，包括空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（2 h PBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FINS）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA?IR，空腹胰島素×空腹血糖／22.5）；（2）炎癥因子，包括TNF?α、IL?6；（3）中醫(yī)證候評(píng)分，具體見(jiàn)表2。

表2 中醫(yī)證候評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)Tab.2 Scoring standards for TCM symptoms

1.5.2 安全性相關(guān)指標(biāo) 包括血常規(guī)、肝腎功能，于治療前及治療3 個(gè)月后進(jìn)行檢測(cè)。治療期間如有異常，也需及時(shí)處理。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過(guò)SPSS 21.0 軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以（）表示，2 組間比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析，組內(nèi)兩兩比較采用Dunnett?t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的以四分位間距描述［M（P25，P75）］，其中M為中位數(shù)（P50），P25為第1 個(gè)四分位數(shù)，P75為第3 個(gè)四分位數(shù)，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血糖指標(biāo)、FINS、HOMA?IR 治療后，對(duì)照組、觀察 組FBG、2 h PBG、HbA1c 降 低（P＜0.05），但組間比較差異無(wú)統(tǒng) 計(jì)學(xué)意 義（P＞0.05），并且2 組上述指標(biāo)均高于正常組（P＜0.05）；觀察組FINS、HOMA?IR 降低（P＜0.05），也低于對(duì)照組（P＜0.05），但2 組上述指標(biāo)仍高于正常組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 3 組血糖指標(biāo)、FINS、HOMA?IR 比較（， n＝40）Tab.3 Comparison of blood glucose indices，F(xiàn)INS and HOMA?IR among the three groups（， n＝40）

表3 3 組血糖指標(biāo)、FINS、HOMA?IR 比較（， n＝40）Tab.3 Comparison of blood glucose indices，F(xiàn)INS and HOMA?IR among the three groups（， n＝40）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05；與正常組比較，?P＜0.05。

2.2 炎癥因子水平 治療后，對(duì)照組、觀察組IL?6、TNF?α 水平降低（P＜0.05），并且觀察組IL?6水平低于對(duì)照組（P＜0.05），但2 組上述指標(biāo)仍高于正常組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 3 組炎癥因子水平比較（， n＝40）Tab.4 Comparison of inflammatory factor levels among the three groups（， n＝40）

表4 3 組炎癥因子水平比較（， n＝40）Tab.4 Comparison of inflammatory factor levels among the three groups（， n＝40）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05；與正常組比較，?P＜0.05。

2.3 中醫(yī)證候評(píng)分 治療后，觀察組中醫(yī)證候總評(píng)分降低（P＜0.05），但2 組評(píng)分仍高于正常組（P＜0.05），見(jiàn)表5。在單項(xiàng)評(píng)分中，治療后對(duì)照組消瘦評(píng)分升高（P＜0.05），而觀察組口渴喜飲、口干咽燥、煩熱癥狀評(píng)分降低（P＜0.05），見(jiàn)表6。

表5 3 組中醫(yī)證候總評(píng)分比較（， n＝40）Tab.5 Comparison of total TCM symptom scores among the three groups（， n＝40）

表5 3 組中醫(yī)證候總評(píng)分比較（， n＝40）Tab.5 Comparison of total TCM symptom scores among the three groups（， n＝40）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05；與正常組比較，?P＜0.05。

表6 3 組中醫(yī)證候單項(xiàng)評(píng)分比較［M（P25， P75）， n＝40］Tab.6 Comparison of single TCM symptom scores among the three groups ［M（P25， P75）， n＝40］

3 討論

桑葉味苦、甘，性寒，歸肺、肝經(jīng)，有疏風(fēng)散熱、清肺潤(rùn)燥、清肝明目之功效，其用于糖尿病的治療最早載于《本草綱目》。近年來(lái)大量研究表明，桑葉及其提取物具有降血糖、抗凝血、降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎等作用［6?10］，能早期防治2 型糖尿病及其并發(fā)癥［11］。本研究以桑葉代茶飲聯(lián)合二甲雙胍治療肺熱津傷證2 型糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)“上消” 癥狀（尤其是多飲）的改善程度顯著優(yōu)于單用二甲雙胍，提示桑葉可能通過(guò)清熱潤(rùn)肺、生津止渴來(lái)有效緩解肺熱津少癥狀，并有助于提高依從性和療效、改善長(zhǎng)期預(yù)后。

胰島素抵抗是導(dǎo)致2 型糖尿病發(fā)生的主要病理機(jī)制，它是指胰島素作用靶器官（主要是肝臟、肌肉和脂肪組織）對(duì)胰島素的敏感性降低，導(dǎo)致機(jī)體代償性分泌胰島素增多以維持血糖正常，在糖尿病前期即可引起多種代謝紊亂，如肝糖輸出增多、脂質(zhì)代謝紊亂、體質(zhì)量增加等，這些代謝紊亂相互作用而共同疾病發(fā)生［12］。近年來(lái)研究表明，桑葉及其提取物可改善胰島素抵抗［7，13?15］；本研究發(fā)現(xiàn)，桑葉代茶飲聯(lián)合二甲雙胍可明顯降低空腹胰島素水平和HOMA?IR，與前期報(bào)道一致，提示聯(lián)合用藥能有助于減輕臨床癥狀，并改善胰島素抵抗相關(guān)的多種代謝紊亂。

炎癥因子（如IL?6、TNF?α 等）通過(guò)阻斷胰島素信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)誘發(fā)胰島素抵抗［16?18］，而胰島素抵抗及其相關(guān)的代謝紊亂又會(huì)激活機(jī)體炎癥反應(yīng)，在高表達(dá)下進(jìn)一步加重該現(xiàn)象，兩者相互作用而形成惡性循環(huán)，誘發(fā)糖代謝紊亂、糖尿病并發(fā)癥進(jìn)展。糖尿病患者存在多種炎癥因子水平升高，如IL?6、IL?1β、TNF?α、C 反應(yīng)蛋白等［19］，其中IL?6可抑制胰島素與受體結(jié)合后信號(hào)通路分子級(jí)聯(lián)激活和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，誘導(dǎo)和加重胰島素抵抗，導(dǎo)致血糖升高［20］；TNF?α 是一種免疫調(diào)節(jié)因子，患者體內(nèi)其水平升高，誘導(dǎo)IL?6 等多種炎性因子分泌，抑制胰島素受體后信號(hào)傳遞，從而進(jìn)一步加重胰島素抵抗［21］。近年來(lái)研究表明，多種中藥及配方可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)來(lái)改善胰島素抵抗［6，22?24］；本研究發(fā)現(xiàn)，給予二甲雙胍后IL?6、TNF?α 水平下降，聯(lián)合桑葉代茶飲后IL?6 水平降低程度更明顯，與前期報(bào)道一致，提示IL?6 可能是桑葉輔助降血糖的作用機(jī)制靶點(diǎn)。

綜上所述，桑葉代茶飲聯(lián)合二甲雙胍能更顯著改善肺熱津傷型2 型糖尿病患者胰島素抵抗和以多飲為主的中醫(yī)證候，同時(shí)顯著抑制炎癥因子IL?6水平，提示桑葉在改善糖代謝的同時(shí)可抑制胰島素抵抗和炎癥因子激活。后續(xù)將增加研究對(duì)象，延長(zhǎng)觀察療程，并進(jìn)一步作分子生物學(xué)和動(dòng)物研究，以深入探討桑葉改善胰島素抵抗、抑制炎癥介質(zhì)的作用機(jī)制和靶點(diǎn)，為相關(guān)臨床應(yīng)用提供更多關(guān)于有效性和安全性的證據(jù)。