張曉星，劉延?xùn)|，楊川

(哈爾濱工業(yè)大學(xué)附屬黑龍江省醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150036)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種代謝應(yīng)激誘導(dǎo)的肝損傷，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)，包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)[1]。隨著膳食結(jié)構(gòu)及生活方式的改變，肥胖及代謝綜合征的普遍流行，NAFLD逐漸成為我國(guó)最常見(jiàn)的慢性肝臟疾病。NASH是由單純性脂肪肝發(fā)展為肝硬化、肝癌的必經(jīng)階段，且NASH患者肝纖維化程度逐年加重，不用藥物治療難以自行康復(fù) ，因此，延緩或阻斷NASH的進(jìn)一步發(fā)展有可能改變非酒精性脂肪性肝病的預(yù)后，提高生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。但由于其發(fā)病機(jī)制尚不明確，至今無(wú)公認(rèn)療效可靠的用于NASH治療的藥物及手段。自1998年JC.Marshall首次提出了“腸-肝軸”理論后[2]，肝臟與腸道之間在病理生理上的聯(lián)系日益受到關(guān)注，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群治療慢性肝病也成為研究熱點(diǎn)?；诖耍Y(jié)合中醫(yī)“肝與大腸相通，肝病宜疏通大腸”的主張，提出中藥保留灌腸聯(lián)合水飛薊賓膠囊治療NASH。保肝解毒湯具有清熱解毒、利濕化瘀、扶正祛邪之效，通過(guò)灌腸既能使藥物直達(dá)病所，增加藥物利用率，又可以直接作用于大腸，調(diào)節(jié)腸道菌群，配合水飛薊賓膠囊聯(lián)合治療，療效顯著。

1 臨床資料

1.1 一般資料

受試者為2018年11月—2019年12月期間于黑龍江省醫(yī)院門診或住院的符合非酒精性脂肪性肝炎診斷和納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，共計(jì)60例。通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療組與對(duì)照組，每組各30例。治療前比較兩組患者性別、年齡、病程及中醫(yī)證候評(píng)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)喝酒史或酒精攝入量男性<30 g/d，女性<20 g/d；②除外其他可導(dǎo)致脂肪肝的疾??；③血清ALT、AST或GGT中任意1項(xiàng)持續(xù)升高3月以上；④肝臟超聲提示彌漫性脂肪性肝病的影像學(xué)改變。⑤可合并肥胖、高血壓病、2型糖尿病或代謝綜合癥等。

1.2.2 中醫(yī)辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《非酒精性脂肪性肝病中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)(2017年)》中確定為“濕熱蘊(yùn)結(jié)、痰瘀互結(jié)”的中醫(yī)證型[4]。主癥為：(1)右脅肋部脹悶或伴疼痛；(2)周身困重；(3)脘腹脹滿或疼痛；(4)形體肥胖；(5)大便干或黏膩不爽。次癥：(1)身目發(fā)黃；(2)小便黃；(3)口干口苦；(4)惡心或有嘔吐；(5)納呆厭油；(6)舌質(zhì)紅或紫暗、苔黃膩；(7)脈弦數(shù)或滑數(shù)。具備主癥中任何2項(xiàng)及次癥中的任何2項(xiàng)者即可。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合NASH的中醫(yī)及西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在25～65歲之間；③治療前1周及治療過(guò)程中停用醫(yī)囑以外的一切治療慢性肝病的藥物者；④自愿參與本項(xiàng)目研究并能全程配合治療者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并重要臟器的嚴(yán)重原發(fā)疾病者；②血清ALT、AST或GGT高于正常值上限5倍及以上或肝硬化患者；③對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；④妊娠期或哺乳期女性；⑤治療前1周服用過(guò)調(diào)整腸道菌群的制劑者。

2 方法

2.1 治療方法

對(duì)兩組患者進(jìn)行健康教育，在合理飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上給予藥物治療。治療組患者給予保肝解毒湯(茵陳30 g，赤芍20 g，丹參20 g，紅花10 g，桃仁10 g，柴胡25 g，白芍20 g，大黃10 g，黃芩20 g，黃芪25 g，茯苓20 g，炒白術(shù)20 g)保留灌腸，每次200 mL，每日1次，保留時(shí)間為60 min以上。同時(shí)給予水飛薊賓膠囊(商品名為水林佳，每粒35 mg，天士力制藥集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040299)，每次3粒，每日3次，飯后口服。對(duì)照組患者給予水飛薊賓膠囊(水林佳)，每次3粒，每日3次，飯后口服。療程均為30 d。

2.2 檢測(cè)指標(biāo)及檢測(cè)方法

2.2.1 肝功能及血脂檢測(cè)

應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀，分別檢測(cè)兩組患者治療前后ALT、AST、GGT等肝功能指標(biāo)及TC、TG和LDL-C等血脂相關(guān)指標(biāo)的水平。

2.2.2 腸道菌群檢測(cè)

取患者新鮮糞便0.5 g，置于無(wú)菌裝置中密封送檢。應(yīng)用全自動(dòng)微生物分析儀進(jìn)行細(xì)菌檢測(cè)。記錄兩組患者治療前后每克糞便中雙歧桿菌、乳酸桿菌、大腸桿菌及腸球菌的菌群數(shù)(CFU/g)，結(jié)果數(shù)據(jù)用10的對(duì)數(shù)表示。

2.2.3 腹部彩超檢查

采用飛利浦EPIQ7彩超機(jī)進(jìn)行肝臟彩超檢查。

2.3 療效評(píng)定

2.3.1 中醫(yī)證候評(píng)分

參考《非酒精性脂肪性肝病中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)(2017年)》[4]，所有癥狀按無(wú)、輕度、中度、重度分為四級(jí)，主證分別記0、2、4、6分，次證分別記0、1、2、3分。將各癥狀治療前后的評(píng)分相加為治療前后的中醫(yī)證候總分。

2.3.2 臨床療效評(píng)價(jià)

臨床痊愈：臨床癥狀或體征消失；肝臟酶學(xué)(ALT、AST、GGT)指標(biāo)恢復(fù)正常；B超檢查提示肝臟恢復(fù)正常。顯效：臨床癥狀或體征明顯改善；肝臟酶學(xué)(ALT、AST、GGT)指標(biāo)下降≥50%；B超檢查脂肪肝程度減少2個(gè)級(jí)別或以上。有效：臨床癥狀或體征明顯好轉(zhuǎn)；肝臟酶學(xué)(ALT、AST、GGT)指標(biāo)下降≥30%但<50%；B超檢查脂肪肝程度減少1個(gè)級(jí)別或以上。無(wú)效：臨床癥狀或體征無(wú)明顯改善，甚或加重；肝臟酶學(xué)(ALT、AST)指標(biāo)下降<30%，B超檢查脂肪肝征象無(wú)改善。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 兩組患者治療后臨床療效比較

治療組痊愈4例、顯效15例，總有效率為93.3%；對(duì)照組痊愈1例、顯效7例，總有效率為70%，治療組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 臨床療效比較 [例(%)]

3.2 兩組患者治療前后肝功能比較

與本組治療前相比，兩組患者治療后的ALT、AST、GGT指標(biāo)均有下降，但治療組肝功能指標(biāo)下降更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 治療前后肝功能比較

3.3 兩組患者治療前后血脂比較

與本組治療前相比，兩組患者治療后的TC、TG和 LDL-C水平均有明顯下降，且治療組下降幅度明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表4。

表4 治療前后血脂含量比較

3.4 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較

見(jiàn)表5。與本組治療前比較，兩組治療后中醫(yī)證候評(píng)分總分及脅肋脹悶或痛、周身困重、脘腹痞滿等中醫(yī)證候的評(píng)分均下降(P<0.05)；與對(duì)照組比較，治療組中醫(yī)證候評(píng)分總分及各中醫(yī)主癥的評(píng)分均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01) 。

表5 中醫(yī)證候評(píng)分比較分)

3.5 兩組患者治療前后腸道菌群比較

與本組治療前比較，兩組患者治療后腸道菌群中的雙歧桿菌、乳酸桿菌均有升高，而大腸桿菌、腸球菌有所下降(P<0. 05)，且治療組改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0. 01)。見(jiàn)表6。

表6 兩組腸道菌群比較

4 討論

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前研究普遍認(rèn)為飲食結(jié)構(gòu)、生活方式、肥胖、胰島素抵抗(IR)、遺傳易感性、基因多態(tài)性、激素和細(xì)胞因子、腸道微生態(tài)失衡等多種因素共同參與了NASH的發(fā)病。其中，腸道微生態(tài)失衡成為當(dāng)前肝臟疾病的研究熱點(diǎn)，腸道菌群失調(diào)被證實(shí)在NASH的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用,“腸-肝軸”理論的提出亦為從腸道微生態(tài)角度尋找NASH的治療提供了新靶點(diǎn)[5-6]。大量研究表明，腸道微生態(tài)失衡可能導(dǎo)致腸道菌群過(guò)度生長(zhǎng)，腸道黏膜機(jī)械屏障受損，致使腸道黏膜通透性改變，腸道內(nèi)的細(xì)菌及毒素通過(guò)門靜脈進(jìn)入肝臟，誘導(dǎo)肝臟內(nèi)固有免疫細(xì)胞如庫(kù)普弗細(xì)胞、枯否氏細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞等及toll樣受體活化增殖，并釋放一系列炎性因子，造成肝臟的炎性病變。而當(dāng)NASH發(fā)展到一定程度時(shí)也會(huì)反過(guò)來(lái)影響腸道屏障功能，加重腸道損傷，形成惡性循環(huán)[7-8]。腸道微生態(tài)失衡導(dǎo)致腸肝軸功能紊亂被看作是誘發(fā)NAFLD發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制，改善腸道微生態(tài)、保護(hù)腸黏膜屏障、維持腸肝軸穩(wěn)態(tài)可能成為治療肝臟疾病的創(chuàng)新性治療方法和重要的輔助治療方法之一。

明·李梴在《醫(yī)學(xué)入門·臟腑》中首次提出：“肝與大腸相通……肝病宜疏通大腸，大腸病宜平肝經(jīng)為主”，陳英杰[9]在其基礎(chǔ)上提出肝寄腑于大腸，借道大腸降泄?jié)釟?，調(diào)暢全身氣機(jī)；大腸反過(guò)來(lái)通過(guò)肝的疏泄功能維持正常的降氣排濁，兩者相輔相成。而“腸-肝軸”概念恰好為這一中醫(yī)理論提供了循證醫(yī)學(xué)的理論依據(jù)。

基于上述理論，本文提出用保肝解毒湯保留灌腸聯(lián)合水飛薊賓膠囊治療非酒精性脂肪性肝炎。中藥復(fù)方治療NASH，具有多通路、多途徑、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，可彌補(bǔ)西藥作用機(jī)制單一、難以有效控制病情、用藥周期長(zhǎng)、不良反應(yīng)多的不足。從腸道給藥，使藥物直接從腸道黏膜吸收，增加藥物利用率，減少消化道癥狀，防止嘔吐、刺激胃黏膜而致食欲下降等一系列副作用；經(jīng)肛門給藥，還能夠刺激腸蠕動(dòng)，促進(jìn)排便，減輕腹脹；同時(shí)調(diào)整腸道菌群，避免腸道內(nèi)的致病菌及毒素通過(guò)腸肝循環(huán)進(jìn)入肝臟，從而改善肝臟功能。

保肝解毒湯方中茵陳可以保肝利膽退黃，現(xiàn)代藥理研究表明茵陳能降低血清轉(zhuǎn)氨酶，改善肝臟脂肪變性[10]，同時(shí)，通過(guò)增強(qiáng)肝臟對(duì)膽紅素的攝取、結(jié)合和排泄能力，促進(jìn)膽紅素的清除，從而達(dá)到利膽退黃的目的[11]。赤芍可以降低血液黏稠度，減少血栓的形成，調(diào)節(jié)腸道菌群[12]。赤芍涼血化瘀，丹參活血散瘀，兩者合用可明顯改善血液黏滯度，增加肝臟血流量，清除氧自由基，從而達(dá)到減輕肝細(xì)胞壞死和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、防止肝纖維化的目的[13]。佐以紅花、桃仁可大大加強(qiáng)活血祛瘀之功，進(jìn)一步阻斷肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。柴胡、白芍配伍具有柔肝緩急、疏肝解郁的作用，柴胡-芍藥配伍與單味柴胡、白芍組相比，降酶、抗氧自由基、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化的作用更強(qiáng)，能明顯改善肝損傷[14-15]。大黃可瀉下攻積、清熱解毒、除濕退黃，具有調(diào)節(jié)胃腸道功能、保肝利膽、降脂、消炎抑菌的作用[16]。黃芩具有清熱解毒的作用，現(xiàn)代藥理表明黃芩可以抑制大腸埃希菌，調(diào)節(jié)腸道菌群，減少腸道炎癥因子通過(guò)腸肝循環(huán)進(jìn)入肝臟，從而減輕肝臟病理?yè)p害[17-18]。大黃聯(lián)合黃芩可顯著改善腸道菌群，且其對(duì)人結(jié)腸細(xì)胞緊密連接蛋白ZO-1有保護(hù)作用，進(jìn)而保護(hù)腸黏膜屏障[19]。白術(shù)配茯苓,白術(shù)健脾燥濕，偏于守中，茯苓淡滲利濕，偏于下行，二藥相配，守中有通，健脾利尿，相得益彰。研究還表明白術(shù)茯苓藥對(duì)配伍黃芪，可調(diào)節(jié)腸道紊亂，顯著增強(qiáng)機(jī)體免疫力[20]。且大黃黃芩藥對(duì)泄下通便，白術(shù)茯苓藥對(duì)利尿化濕，諸藥合用，使水飲從二便分消，緩解腹脹。全方具有攻補(bǔ)兼施、清熱解毒、化瘀除濕之功，標(biāo)本兼治。

水飛薊賓膠囊是臨床常用的保肝藥物，在部分肝損傷患者中已取得相對(duì)確切的療效，但其對(duì)NASH的治療效果仍有待進(jìn)一步證實(shí)。本研究表明水飛薊賓膠囊能降低患者的肝功能及血脂水平，亦能調(diào)整腸道菌群、改善臨床癥狀。與單用水飛薊賓膠囊組相比，聯(lián)合保肝解毒湯保留灌腸后，治療總有效率由70%提升到93.3%，療效顯著提升；且患者臨床癥候評(píng)分顯著下降，表明保肝解毒湯保留灌腸可明顯改善臨床癥狀，提高臨床療效。血脂、肝功能指標(biāo)較對(duì)照組降低更為明顯，說(shuō)明保肝解毒湯能調(diào)節(jié)脂代謝紊亂，減輕肝損害，改善肝功能。對(duì)比對(duì)照組，患者腸道菌群中益生菌數(shù)量明顯增加，致病菌數(shù)量明顯下降，表明保肝解毒湯保留灌腸可以改善腸道菌群。

綜上所述，與單純的西藥治療相比，使用保肝解毒湯保留灌腸聯(lián)合水飛薊賓膠囊治療非酒精性脂肪性肝炎具有更好的臨床療效，能夠通過(guò)調(diào)整腸道菌群，達(dá)到改善肝功能，降低血脂，緩解臨床癥狀的目的。