李淑菊,田鋒,楊菲菲,張彤,張佩青

(黑龍江省中醫(yī)藥科學院,黑龍江 哈爾濱 150036)

慢性腎衰竭(CRF)[1]是在各種慢性腎臟病基礎上緩慢出現腎功能進行性減退直至衰竭的一種臨床綜合征。臨床上以腎小球濾過率下降、代謝產物潴留、水電解質和酸堿平衡失調為主要表現。屬中醫(yī)學“溺毒”“癃閉”“關格”“腎勞”“虛勞”等疾病的范疇。并發(fā)癥多,嚴重影響患者的生活質量和壽命，其5年病死率高達60%[2]，是影響人類健康的重大疾病之一。

張琪教授為首屆“國醫(yī)大師”，首批享受國務院政府特殊津貼專家，終身教授，“白求恩獎章”及“全國中醫(yī)藥杰出貢獻獎”獲得者，首批全國繼承老中醫(yī)專家學術經驗指導老師，黑龍江省名老中醫(yī)，博士研究生導師。在臨床、科研及教學第一線工作77年，為黑龍江省中醫(yī)腎病乃至全國中醫(yī)腎病的發(fā)展作出了巨大的貢獻。國醫(yī)大師張琪對慢性腎衰竭的治療有很豐富的臨床經驗，基于此借助數據平臺對其用藥規(guī)律進行挖掘和分析。

1 資料與方法

1.1 數據收集

收集2003年1月—2013年1月黑龍江省中醫(yī)藥科學院國醫(yī)大師張琪診治的符合慢性腎衰竭診斷標準[3]的門診病例，共收集342份病例，處方1 695首，平均4.9首/人。

1.2 觀察表設計及數據庫的建立

將記錄國醫(yī)大師張琪診療病案的主要內容，包括一般信息、理化指標、癥狀、治療藥物等病例信息，由兩人分別錄入MS EXCEL2016軟件，錄入完畢后由兩名質控人員分別進行數據審核，保證數據的準確性。建立張琪治療CRF數據庫。

1.3 數據的整理

將數據庫中藥名稱依據《中藥大辭典》為標準對藥物名稱、四氣、五味、歸經進行規(guī)范化。藥物名稱規(guī)范如川連歸為黃連，文軍歸為大黃，雙花歸為金銀花，洋火葉歸位淫羊藿等。四氣規(guī)范為溫、熱、寒、涼、平五類，五味規(guī)范為甘味、苦味、酸味、辛味、咸味以及澀味六類。藥物中若出現一種藥物有多種性味、歸經的情況，則分別統(tǒng)計，如陳皮，辛、苦，溫，歸脾、肺經，則分別計入辛味藥與苦味藥，溫性藥，脾經藥與肺經藥。

以《中藥大辭典》第二版為依據，《中藥學》教材為補充將中藥歸類。

數據庫出現多個中藥并稱的現象，將其拆分錄入；如生熟地黃拆分并規(guī)范化為生地黃、熟地黃；赤白芍拆分為赤芍、白芍，煅龍牡拆分為煅龍骨、煅牡蠣等。

同種中藥通過不同炮制方法所得者區(qū)分對待，核對后錄入，如生龍骨、煅龍骨等。

通過python程序將數據庫轉換形式，將藥物設為二值變量，出現的賦值為1，未出現的則賦值為0，建立數據庫分析結構。

1.4 數據分析方法

應用MS EXCEL2016對錄入1 695首處方資料單味中藥頻次、歸經、四氣五味統(tǒng)計。采用降序排序法，得出頻數分布。以IBM SPSS Modeler 18 Apriori算法對處方組成藥物進行關聯規(guī)則分析，計算高頻藥物組合，并根據關聯規(guī)則數據網絡圖制作。運用IBM SPSS Statistics 22軟件對核心中藥進行聚類分析。聚類分析圖中橫軸代表中藥藥味之間的距離，縱軸表示相應中藥變量，依據距離遠近判定對所得中藥集群同質性關系。

2 結果

2.1 中藥使用頻次分析

納入分析的1 695首中藥方劑中涉及265味中藥，由于甘草調和諸藥，故不做統(tǒng)計，共計35 660次。單味中藥最多使用1 382次，最少使用1次。頻次較高的藥物有桃仁、大黃、赤芍、丹參、山茱萸、紅花、茯苓等。本研究選用使用頻次在400次以上的中藥有31味，使用頻次情況見表1。

表1 藥物使用頻次表

2.2 藥物功效歸類分析

結合《中藥學》[4]教材、《中藥大辭典》第二版及國醫(yī)大師張琪療慢性腎衰竭經驗，對265味中藥按照功效可歸類為活血藥、補腎藥、化濕濁藥、解毒藥、健脾藥等7類，具體分類見表2，圖1。

表2 藥物功效歸類表

2.3 藥物藥性頻數分析

對國醫(yī)大師張琪治療慢性腎衰竭的1 695首方中265味藥物進行藥性頻數分析，其用藥以寒、溫、平三性為常，寒藥和溫藥使用最多，見表3。

表3 藥物藥性頻次表

2.4 藥物藥味頻數分析

對國醫(yī)大師張琪治療慢性腎衰竭的1 695首方中265味藥物進行藥味頻數分析，其用藥以甘、苦、辛三性為主，見表4。

表4 藥物藥味頻次表

2.5 藥物歸經頻數分析

對國醫(yī)大師張琪治療慢性腎衰竭的1 695首方中265味藥物進行藥物歸經頻數分析，其善用肝、肺、胃、脾、腎經藥物，見表5。

2.6 證型頻率分析

將國醫(yī)大師張琪治療慢性腎衰竭的1695首方歸納為以下5個常見證型。其中，脾腎兩虛，濕濁瘀血證最多，具體分布見表6，圖2。

表5 藥物歸經頻次表

表6 證型分布表

圖2 證型比例圖

2.7 藥物關聯分析

對使用頻次大于400次的藥物基于關聯規(guī)則Apriori算法進行關聯規(guī)則分析，最低置信度為90%，將最大前項數值分別設置為1、2、3，分別得到兩項關聯、三項關聯、四項關聯的分析結果。所得關聯規(guī)則詳見表7、表8、表9。網絡圖見圖3。

2.8 聚類分析結果

系統(tǒng)聚類采用組間平均連接平方Euclidean距離算法，對頻次≥400的中藥進行聚類生成聚類圖，縱軸和橫軸的數字分別表示與之相應的中藥與中藥之間的距離，比較中藥之間的距離，中藥之間在越短的距離內聚集，其相關性就越高，以此來證明中藥之間的關系，如圖4。因此，根據樹狀圖分析，將對國醫(yī)大師張琪治療慢性腎衰竭參考意義大的中藥分為表10中10組。

表7 兩項關聯規(guī)則表

表8 三項關聯規(guī)則表

續(xù)表8

表9 四項關聯規(guī)則表

續(xù)表9

圖3 關聯規(guī)則分析網絡圖

表10 中藥聚類分析結果—中藥組別

圖4 核心藥物聚類樹狀圖

3 討論

慢性腎衰竭是臨床常見、多發(fā)、不可治愈、進行性發(fā)展的疑難疾病。2012年慢性腎臟病總體患病率為10.8%,約1.195億中國成年人患有慢性腎臟病[5],已經成為嚴重的公共衛(wèi)生問題。一些研究[6-7]表明,中醫(yī)藥在治療慢性腎臟病方面有一定的作用。

國醫(yī)大師張琪認為[8]，慢性腎衰竭病機復雜，正虛邪實、虛實夾雜，與肺、脾、腎功能失調，三焦氣化失司密切相關，脾腎兩虛、濕濁瘀血潴留是主要病機，尤其脾腎虛損是慢性腎病的病機關鍵，貫穿疾病始終。治療根據正虛邪實、虛實夾雜的主次，辨證用藥。

本研究運用SPSS軟件對處方藥物計算高頻藥物，性味歸經，進行關聯規(guī)則分析，對核心中藥進行聚類分析，分析國醫(yī)大師張琪辨治慢性腎衰竭的用藥規(guī)律。經關聯規(guī)則和聚類算法，提煉出使用頻次在400次以上的中藥有31味，以活血補腎藥頻次最高，常見的證候有5個，通過用藥規(guī)律的研究進一步挖掘其學術思想。

3.1 高頻藥物分析

對1 695首方涉及265味中藥，單味中藥最多使用1 382次，最少使用1次。其中使用頻次在400次以上的中藥有31味，桃仁、大黃、赤芍、丹參、山茱萸、紅花、茯苓、熟地黃、草果仁、葛根、黃芪、太子參、當歸、黃連、生地黃、砂仁、山藥、連翹、枸杞子、半夏、澤瀉、牡丹皮、黃芩、白術、紫蘇、陳皮、柴胡、巴戟天、菟絲子、石斛、麥冬?；钛幨褂妙l次7 417次，補腎藥使用頻次5 870次。桃仁、大黃、赤芍、丹參、山茱萸是使用頻次前五味的藥物。

慢性腎衰竭病程日久，纏綿難愈，久病必瘀。《醫(yī)林改錯》：“久病入絡為血瘀”。瘀血貫穿疾病始終，活血化瘀貫穿治療始終。桃仁活血化瘀[9]具有改善血流動力學、抗纖維化、抗氧化等藥理作用。尿素氮、肌酐是人體的代謝廢物，為中醫(yī)之“濁毒”邪，用大黃蕩滌腸胃、通腑泄?jié)岱?，現代研究表明大黃酸[10]能不同程度抑制腎間質纖維化，從而改進腎功能和微循環(huán)，大黃素可抑制腎小球的纖維化及硬化，保護腎組織細胞，進而減少纖維化及硬化的發(fā)生。赤芍活血化瘀，赤芍[11]治療糖尿病腎病對腎損傷有保護作用。丹參[12]抑制腎小管上皮細胞的間質轉化改善腎臟纖維化程度具有腎臟保護作用，丹參[13]可有效減低尿素氮和血肌酐,提高內生肌酐清除率,降低血清胱抑素C水平。多種慢性腎病日久進展致慢性腎衰竭，以脾腎兩虛為本，補脾腎為治本之法。山茱萸補益肝腎、澀精固脫，《名醫(yī)別錄》:“強陰，益精，安五臟?！薄夺t(yī)學衷中參西錄》:“大能收斂元氣，振作精神，固澀滑脫”。數據分析結果顯示，國醫(yī)大師張琪善用活血、解毒、補腎等藥治療CRF。

從藥物功效分析可知，國醫(yī)大師張琪運用活血藥、補腎藥、化濕濁藥、解毒藥、健脾藥為治療慢性腎衰竭的主要藥物。活血藥多用桃仁、赤芍、丹參、紅花、當歸等；補腎藥多用山茱萸、熟地黃、枸杞、巴戟、菟絲子等；化濁藥多用草果仁、砂仁、半夏、澤瀉、茵陳等；解毒藥多用大黃、葛根、黃連、連翹、黃芩等；健脾藥多用茯苓、黃芪、太子參、山藥、白術等；養(yǎng)陰藥多用生地黃、麥冬、石斛、玉竹、杷葉等。

3.2 藥物性味歸經分析

對國醫(yī)大師張琪治療慢性腎衰竭方中藥物進行藥性頻數分析，可知用藥以寒、溫、平性為主，平藥次之。體現了慢性腎衰竭寒熱交錯、虛實夾雜的病機，治療需寒溫并用。善用歸肝、肺、胃、脾、腎經藥物，說明慢性腎衰竭病位雖在腎，根據金水相生、肝腎同源理論，先天之氣需要后天之氣的滋養(yǎng)，故腎病涉及肝、肺、脾胃。用藥以甘、苦、辛性為主，甘能補、能和、能緩，功能健脾補腎；苦能燥泄能堅，功能祛濕瀉濁；辛能行氣，功能行氣活血，共奏補腎健脾，祛濕泄?jié)峄钛πА?/p>

3.3 證型頻率分析

對國醫(yī)大師張琪治療慢性腎衰竭的1 695首方進行分析，歸納出5個常見證型，結果顯示脾腎兩虛，濕濁瘀血證最多，占26.74%，瘀血內停證占22.36%，脾腎氣血虧虛證占20.77%，濕濁內蘊證占19.71%，濕熱傷陰證占10.44%。

3.4 關聯分析

關聯分析顯示，二項、三項、四項關聯規(guī)則分別為24，31，28項。二項關聯規(guī)則可以看出赤芍、桃仁為最基本藥對，三項、四項關聯規(guī)則與二項關聯規(guī)則表現出一致性，在赤芍、桃仁基礎上，根據病情特點選擇配伍丹參、紅花、大黃、山茱萸、熟地黃、草果仁、葛根等。體現了國醫(yī)大師張琪[14]認為血瘀證貫穿慢性腎衰竭始終，根據辨證常用補脾腎活血化瘀法、活血化瘀解毒法、活血化瘀通腑法、活血化瘀化濁法和活血化瘀養(yǎng)血生血法等。

3.5 聚類分析

聚類分析從整體上體現了利濕泄?jié)?、健脾、補腎、活血化瘀、解毒、養(yǎng)陰、芳香化濁7類藥為常用藥物。C1組成:澤瀉、牡丹皮、山藥、茯苓利濕泄?jié)帷⒔∑?，用于慢性腎衰竭脾虛濕盛者。C2組成：山茱萸、熟地黃補腎，C3組成：黃芪、太子參健脾益氣。前三組為參芪地黃湯的組方，國醫(yī)大師張琪臨證多用于治療早中期慢性腎衰竭。C4組成：巴戟天、菟絲子、枸杞子、白術補腎健脾，因腎藏真陰而寓元陽，故陰陽并補。C5組成：桃仁、赤芍、丹參、紅花、大黃活血化瘀，現代研究已證實[15-16]，活血化瘀中藥可改善腎實質血液流變學改變，改善CRF患者血液高凝狀態(tài)，延緩病情發(fā)展。C6組成：葛根、連翹、柴胡、當歸解毒活血，為《醫(yī)林改錯》解毒活血湯之義。C7組成：石斛、麥冬、生地黃養(yǎng)陰。C8組成：黃連、黃芩清熱解毒，為黃連解毒湯去黃柏和梔子。C9組成：半夏、陳皮、紫蘇理氣燥濕。C10組成：草果、砂仁芳香化濁，后兩組藥物的運用體現了慢性腎衰竭脾腎兩虛濕濁毒邪內蘊的病機[17]。

綜上所述，基于數據平臺對國醫(yī)大師張琪治療慢性腎衰竭處方用藥特點進行了挖掘分析，總結其臨證用藥規(guī)律和學術思想，結果顯示使用頻次較高的藥物有桃仁、大黃、赤芍、丹參、山茱萸等；以活血藥、補腎藥、化濕濁藥、解毒藥、健脾藥為主；藥性以寒、溫、平為主；藥味以甘、苦、辛為主；證型以脾腎兩虛，濕濁瘀血證最多。赤芍、桃仁組為最基本的藥對。由此可以得知，國醫(yī)大師張琪治療慢性腎衰竭臨證重視用活血化瘀藥，其中活血補腎化濁藥使用頻次最多，為慢性腎衰竭的臨床治療提供思路，為進一步研究提供理論依據，為新藥開發(fā)奠定基礎。