魏建瑩， 孫 巍， 劉曉民， 陳京龍

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科， 北京 100015

在全球范圍內(nèi)，肝細(xì)胞癌(HCC)是第二大常見腫瘤性致死原因，每年大約有80 000新發(fā)病例[1]。HCC的年死亡率以每年3%的速率逐步遞增[2]。HCC的發(fā)生大多與病毒性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝血吸蟲、黃曲霉素等導(dǎo)致的肝臟慢性炎癥及肝硬化相關(guān)，在北美、歐洲地區(qū)，隨著肥胖的發(fā)生，非酒精性脂肪性肝病成為HCC的重要危險(xiǎn)因素[3]。以往HCC的治療方法主要包括外科手術(shù)、局部消融、經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)。但大多數(shù)HCC患者確診時已處于晚期，無手術(shù)指征，因此迫切需要新的治療方法。隨著2007年第一代分子靶向藥物索拉非尼的上市，晚期HCC治療取得革命性進(jìn)展，給伴有血管侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且肝功能儲備較好、一般狀況好的HCC患者帶來曙光。同時系統(tǒng)性全身治療的研究在如火如荼的進(jìn)行，本綜述將對HCC的靶向治療、免疫治療和聯(lián)合治療的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

1 分子靶向藥物

1.1 索拉非尼 索拉非尼是一種口服的多靶點(diǎn)酪氨酸酶抑制劑，抑制腫瘤的生長同時抑制血管形成。SHARP研究[4]是一項(xiàng)多中心、Ⅲ期、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，共納入602例HCC患者，索拉非尼組延長總生存期(overall survival,OS)2.8個月(HR=0.69， 95%CI：0.55～0.87，P<0.001)，第一次驗(yàn)證索拉非尼能延長晚期HCC患者生存期。另一項(xiàng)納入亞太地區(qū)人口的大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT00492752)[5]同樣證實(shí)索拉非尼對晚期HCC的有效性(OS延長2.3個月，HR=0.68， 95%CI：0.50～0.93，P=0.014)。并且索拉非尼的耐受性相對良好，常見的不良反應(yīng)為乏力、惡心、高血壓、手足綜合征。手足綜合征成為主要治療相關(guān)不良事件。但索拉非尼卻很少能夠縮小腫瘤，因此迫切需要新的、具有更強(qiáng)抗腫瘤作用的、不良反應(yīng)更小的分子靶向藥物。從2008年至2017年，進(jìn)行了大量的臨床試驗(yàn)，但大多數(shù)均以失敗告終(表1)。

1.2 樂伐替尼 樂伐替尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，可以阻斷多種分子通路。特別是FGFR4在樂伐替尼阻止腫瘤生長及擴(kuò)散中發(fā)揮重要作用。盡管在表1中列舉的研究大多數(shù)未取得陽性結(jié)果，但一項(xiàng)Ⅱ期、單臂、非盲、多中心的研究(NCT00946153)[15]評估了樂伐替尼在晚期HCC中應(yīng)用的療效，共納入46例患者，首要研究終點(diǎn)為疾病進(jìn)展時間 (time to progress, TTP)，次要研究終點(diǎn)為客觀緩解率(objective response rate，ORR)、疾病控制率(disease control rate，DCR)、OS。結(jié)果顯示,中位TTP為7.4個月(95%CI：5.5～9.4)，中位OS為18.7個月(95%CI：12.7～25.1)，ORR 37%，DCR 78%。隨后在2018年發(fā)表的REFLECT研究[14]是一項(xiàng)開放、多中心、非劣性試驗(yàn)，樂伐替尼組的中位OS為13.8個月，索拉非尼組中位OS為12.3個月，因此樂伐替尼達(dá)到了非劣性試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，樂伐替尼組的OS并不低于索拉非尼組,其次要終點(diǎn)無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)、TTP、ORR也不低于索拉非尼組。在不良反應(yīng)方面，高血壓、蛋白尿、甲狀腺功能減退更常見于樂伐替尼組，手足綜合征、腹瀉、脫發(fā)更多見于索拉非尼組，HCC患者對于樂伐替尼組的不良反應(yīng)耐受性更好，并且通過藥物或者減量樂伐替尼可緩解，鑒于以上原因樂伐替尼被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于HCC的一線治療。

1.3 瑞戈非尼 瑞戈非尼是HCC的二線治療藥物，同樣也是一種口服的酪氨酸激酶抑制劑，作用靶點(diǎn)包括VEGFR1～3、TIE2、 PDGFRβ、FGFR、KIT、RET、RAF-1、BRAF，通過這些通路改變腫瘤微環(huán)境，抑制腫瘤血管生成、細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移[16-17]。RESORCE研究(NCT01774344)[18]是一項(xiàng)Ⅲ期、雙盲、隨機(jī)對照、多中心的臨床試驗(yàn)，探討瑞戈非尼在索拉非尼治療HCC進(jìn)展后的療效和安全性。因瑞戈非尼與索拉非尼的結(jié)構(gòu)相似，且兩者的不良反應(yīng)相似，故該研究納入的573例患者對索拉非尼的耐受性良好，并且對索拉非尼耐藥。瑞戈非尼組的中位OS為10.6個月，安慰劑組中位OS為7.8個月(HR=0.63，95%CI：0.50～0.79，P<0.000 1)。同樣PFS(瑞戈非尼組中位PFS 3.1個月，安慰劑組PFS 1.5個月，HR=0.46， 95%CI：0.37～0.56，P<0.000 1)、TTP(瑞戈非尼組中位TTP 3.2個月，安慰劑組TTP 1.5個月，HR=0.44，95%CI：0.36～0.55，P<0.000 1)均有所延長，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對于3/4級藥物可控的不良反應(yīng)包括：高血壓(15%)、手足綜合征(13%)、乏力(9%)、腹瀉(3%)。鑒于上述研究，瑞戈非尼于2017年被FDA批準(zhǔn)用于索拉非尼耐藥后HCC二線治療。

表1 關(guān)于HCC的分子靶向藥物的臨床研究

1.4 卡博替尼 卡博替尼也是一種口服的酪氨酸激酶抑制劑，作用靶點(diǎn)包括：VEGFR1～3、cMET、RET、AXL、TIE2、FLT3。因在HCC小鼠模型中具有抗腫瘤作用[19-20]，Abou-Alfa等團(tuán)隊(duì)[21]共同設(shè)計(jì)CELESTIAL研究(NCT01908426)，這是一項(xiàng)Ⅲ期、隨機(jī)對照、雙盲的臨床試驗(yàn)，該研究共納入707例既往接受過索拉非尼治療且進(jìn)展的HCC患者，以2∶1分為卡博替尼組及安慰劑組。主要研究終點(diǎn)為OS，卡博替尼組中位OS為10.2個月，安慰劑組中位OS為8.0個月(HR=0.76，95%CI：0.63～0.92，P=0.005)。次要研究終點(diǎn)為PFS、ORR，卡博替尼組中位PFS為5.2個月，安慰劑組中位PFS 1.9個月(HR=0.44，95%CI： 0.36～0.52，P<0.001)；ORR分別為4%和<1%(P=0.005)。常見不良反應(yīng)包括：手足綜合征(17%)、高血壓(16%)、轉(zhuǎn)氨酶異常(12%)、乏力(10%)、腹瀉(10%)。2019年1月FDA批準(zhǔn)卡博替尼用于HCC的治療。

1.5 雷莫蘆單抗 雷莫蘆單抗是小分子IgG1單克隆抗體，特異性與VEGFR2胞外區(qū)域結(jié)合，從而阻斷VEGF與VEGFR相結(jié)合，進(jìn)一步阻止血管生成[22]。因Zhu等團(tuán)隊(duì)[23]共同完成的Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雷莫蘆單抗在HCC一線治療中的有效性。故進(jìn)一步設(shè)計(jì)了一項(xiàng)Ⅲ期、雙盲、隨機(jī)對照、多中心的REACH研究[24]，該研究共納入565例既往接受過索拉非尼治療的HCC患者，以1∶1分為雷莫蘆單抗組及安慰劑組。研究終點(diǎn)為OS，雷莫蘆單抗組中位OS為9.2個月，安慰劑組中位OS為7.6個月(HR=0.87，95%CI：0.72～1.05,P=0.14)。在該試驗(yàn)中，與安慰劑組相比，雷莫蘆單抗二線治療并未改善HCC患者OS。然而在針對AFP>400 ng/ml的HCC的亞組分析顯示雷莫蘆單抗可改善PFS、ORR[25]，同時不存在人種區(qū)域差別[26]。因此進(jìn)一步設(shè)計(jì)了REACH2研究[27]，除納入人群AFP>400 ng/ml，以及存在血管侵犯，其余與REACH研究相似，主要研究終點(diǎn)為OS，雷莫蘆單抗組中位OS為8.5個月，安慰劑組中位OS為7.3個月(HR=0.710，P=0.0199)，證實(shí)雷莫蘆單抗可改善AFP>400 ng/ml的HCC的總生存期。常見的不良反應(yīng)包括高血壓、血小板降低、中性粒細(xì)胞降低、肝性腦病等，這些不良反應(yīng)多數(shù)通過調(diào)整劑量及藥物控制，故雷莫蘆單抗有望用于AFP>400 ng/ml且既往應(yīng)用索拉非尼不耐受或者耐藥的HCC患者。

2 HCC的免疫治療

腫瘤可通過免疫檢查點(diǎn)通路抑制機(jī)體免疫反應(yīng)、破壞機(jī)體穩(wěn)定性，抑制機(jī)體抗腫瘤反應(yīng)。程序性死亡受體-1(programmed death 1，PD-1)是T淋巴細(xì)胞表面的免疫抑制蛋白，PD-1 主要限制慢性炎癥、感染或癌癥中的 T 淋巴細(xì)胞活性。PD-1配體(programmed death-ligand 1，PDL-1)與T淋巴細(xì)胞上的受體PD-1結(jié)合相互作用，抑制T淋巴細(xì)胞活化，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞凋亡，在免疫應(yīng)答的負(fù)性調(diào)控起著重要作用。人類腫瘤組織中均可檢測到PDL-1蛋白的表達(dá)，腫瘤微環(huán)境可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞上PDL-1的表達(dá)，與T淋巴細(xì)胞上的受體PD-1結(jié)合，誘導(dǎo)抗腫瘤T淋巴細(xì)胞凋亡。因此以PD-1、PDL-1為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的一系列抗體制劑，分別與PD-1、PDL-1蛋白結(jié)合，阻斷兩者結(jié)合，使T淋巴細(xì)胞重新起到抗腫瘤作用。

2.1 納武單抗 納武單抗是FDA批準(zhǔn)上市的第一個用于HCC的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。Checkmate040(NCT01658878)[28]是一項(xiàng)非盲、非對比、Ⅰ/Ⅱ期的劑量遞增、劑量擴(kuò)增試驗(yàn)。該試驗(yàn)為評估納武單抗作為HCC二線治療的有效性，ORR為20%，DCR為64%。納武單抗的不良反應(yīng)輕微，僅有1例發(fā)生3級不良反應(yīng)，常見的1/2級不良反應(yīng)包括：皮疹(19%)、瘙癢(10%)、腹瀉(10%)、食欲降低(10%)、乏力(8%)。因此納武單抗的耐受性良好，且持續(xù)較長時間反應(yīng)。2017年FDA批準(zhǔn)納武單抗作為索拉非尼耐藥后優(yōu)選二線治療。并且正在進(jìn)行的頭對頭Ⅲ期臨床試驗(yàn)(CheckMate-459、NCT02576509)比較納武單抗與索拉非尼在HCC一線治療的療效，期待其試驗(yàn)結(jié)果的公布。

2.2 派姆單抗 派姆單抗是另外一種抗PD-1抗體，Zhu等團(tuán)隊(duì)[29]進(jìn)行的KEYNOTE-224研究(NCT02702414)是一項(xiàng)非隨機(jī)、多中心、非盲的Ⅱ期臨床研究，該研究評估了派姆單抗在既往接受過索拉非尼治療的晚期HCC患者中的療效與安全性。該研究共納入104例HCC患者，ORR為17%(95%CI：11～26)，其中達(dá)到完全緩解1例，部分緩解16例，穩(wěn)定46例，疾病進(jìn)展34例。不良反應(yīng)輕微，耐受性良好，共有25例發(fā)生3級治療相關(guān)不良反應(yīng)，主要包括AST升高(7%)、ALT升高(4%)、乏力(4%)；只有1例發(fā)生4級治療相關(guān)不良反應(yīng)為膽紅素升高；只有1例因消化道潰瘍死亡；3例發(fā)生自身免疫性肝炎。鑒于以上研究，在2018年11月FDA批準(zhǔn)派姆單抗用于HCC的二線治療。

2.3 替西利姆單抗 替西利姆單抗是第一個用于HCV相關(guān)HCC的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。一項(xiàng)Ⅱ期、非對照、多中心研究[30]納入合并HCV感染的HCC且不符合手術(shù)或者局部治療指征的患者接受替西利姆單抗治療，部分緩解率為17.6%，DCR為76.4%，PFS為6.48個月(95%CI：3.95～9.14)。同時NCT01853618研究[31]探討免疫檢查點(diǎn)抑制劑(替西利姆單抗)與局部治療聯(lián)用的療效，射頻消融能夠激活瘤內(nèi)CD8+T淋巴細(xì)胞，進(jìn)一步增強(qiáng)替西利姆單抗抗腫瘤效果，使兩者達(dá)到協(xié)同作用。

2.4 卡瑞麗珠單抗 卡瑞麗珠單抗是國產(chǎn)的PD-1抑制劑，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中證實(shí)卡瑞麗珠單抗對晚期實(shí)體瘤的抗腫瘤作用及耐受性良好[32-33]。NCT02989922[34]是一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，評估卡瑞麗珠單抗在既往接受過全身系統(tǒng)性治療的晚期HCC患者中的療效及安全性，其ORR為14.7%，6個月總生存率74.4%，3～4級治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率22%，顯示了卡瑞麗珠單抗的抗腫瘤作用以及可控的不良反應(yīng)。

2.5 其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑 其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑，例如：替雷麗珠單抗[35]、信迪利單抗、度伐單抗、阿特珠單抗等多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期HCC中應(yīng)用的研究正在進(jìn)行中。

3 聯(lián)合治療

隨著越來越多的分子靶向藥物及免疫檢查點(diǎn)抑制劑運(yùn)用于HCC中，而當(dāng)前的主要研究熱點(diǎn)集中在聯(lián)合治療，以期為患者獲得更長生存期及更佳生活質(zhì)量。聯(lián)合治療的方式主要包括2種免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合、免疫檢查點(diǎn)抑制劑與分子靶向藥物的聯(lián)合、免疫檢查點(diǎn)抑制劑與局部微創(chuàng)治療的聯(lián)合、分子靶向藥物與局部微創(chuàng)治療的聯(lián)合。在2018年的美國臨床腫瘤學(xué)會上發(fā)表的一項(xiàng)Ⅰb期研究[36]，納入者為晚期HCC，同時接受阿特珠單抗、貝伐珠單抗，結(jié)果顯示，兩者聯(lián)合應(yīng)用療效及安全性好，其有效率可高達(dá)62%。最新發(fā)表的一項(xiàng)Ⅲ期研究[37]證實(shí)，阿特珠單抗聯(lián)合貝伐單抗組的OS、PFS優(yōu)于索拉非尼組。一項(xiàng)單臂、Ⅱ期臨床研究(NCT01180959)[38]將貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼應(yīng)用于無法手術(shù)或者局部治療失敗且對索拉非尼耐藥或者無法耐受的晚期HCC患者，研究表明兩者聯(lián)合耐受性良好并能改善患者的生存。同時Meta分析[39]中也證實(shí)貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼對HCC的有效性，特別是對索拉非尼耐藥的患者。其他關(guān)于聯(lián)合治療的研究同樣在進(jìn)行中(NCT03439891、NCT01658878、NCT03511222、NCT03382886)。同時這種聯(lián)合治療研究，不止在HCC中，同時也在子宮內(nèi)膜癌[40]、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、尿路上皮腫瘤[41]等多種腫瘤中進(jìn)行，并取得了不錯的結(jié)果。2020年3月11日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗用于既往接受過索拉非尼治療的HCC患者，再次肯定了聯(lián)合治療的療效及地位。

4 展望

分子靶向藥物及免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究熱點(diǎn)目前集中在聯(lián)合治療，取得了喜人的結(jié)果，并進(jìn)入到臨床試驗(yàn)階段，但治療方案的規(guī)范化、不良反應(yīng)的監(jiān)測、治療效果的預(yù)測等方面都需要進(jìn)一步研究證實(shí)。盡管HCC的發(fā)病率仍在升高，但隨著多種藥物的出現(xiàn)，相信距離HCC的治愈將越來越近。