魏建瑩， 孫 巍， 劉曉民， 陳京龍

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科， 北京 100015

在全球范圍內(nèi)，肝細胞癌(HCC)是第二大常見腫瘤性致死原因，每年大約有80 000新發(fā)病例[1]。HCC的年死亡率以每年3%的速率逐步遞增[2]。HCC的發(fā)生大多與病毒性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝血吸蟲、黃曲霉素等導(dǎo)致的肝臟慢性炎癥及肝硬化相關(guān)，在北美、歐洲地區(qū)，隨著肥胖的發(fā)生，非酒精性脂肪性肝病成為HCC的重要危險因素[3]。以往HCC的治療方法主要包括外科手術(shù)、局部消融、經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)。但大多數(shù)HCC患者確診時已處于晚期，無手術(shù)指征，因此迫切需要新的治療方法。隨著2007年第一代分子靶向藥物索拉非尼的上市，晚期HCC治療取得革命性進展，給伴有血管侵犯、遠處轉(zhuǎn)移且肝功能儲備較好、一般狀況好的HCC患者帶來曙光。同時系統(tǒng)性全身治療的研究在如火如荼的進行，本綜述將對HCC的靶向治療、免疫治療和聯(lián)合治療的研究進展進行總結(jié)。

1 分子靶向藥物

1.1 索拉非尼 索拉非尼是一種口服的多靶點酪氨酸酶抑制劑，抑制腫瘤的生長同時抑制血管形成。SHARP研究[4]是一項多中心、Ⅲ期、雙盲、安慰劑對照試驗，共納入602例HCC患者，索拉非尼組延長總生存期(overall survival,OS)2.8個月(HR=0.69， 95%CI：0.55～0.87，P<0.001)，第一次驗證索拉非尼能延長晚期HCC患者生存期。另一項納入亞太地區(qū)人口的大型Ⅲ期臨床試驗(NCT00492752)[5]同樣證實索拉非尼對晚期HCC的有效性(OS延長2.3個月，HR=0.68， 95%CI：0.50～0.93，P=0.014)。并且索拉非尼的耐受性相對良好，常見的不良反應(yīng)為乏力、惡心、高血壓、手足綜合征。手足綜合征成為主要治療相關(guān)不良事件。但索拉非尼卻很少能夠縮小腫瘤，因此迫切需要新的、具有更強抗腫瘤作用的、不良反應(yīng)更小的分子靶向藥物。從2008年至2017年，進行了大量的臨床試驗，但大多數(shù)均以失敗告終(表1)。

1.2 樂伐替尼 樂伐替尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，可以阻斷多種分子通路。特別是FGFR4在樂伐替尼阻止腫瘤生長及擴散中發(fā)揮重要作用。盡管在表1中列舉的研究大多數(shù)未取得陽性結(jié)果，但一項Ⅱ期、單臂、非盲、多中心的研究(NCT00946153)[15]評估了樂伐替尼在晚期HCC中應(yīng)用的療效，共納入46例患者，首要研究終點為疾病進展時間 (time to progress, TTP)，次要研究終點為客觀緩解率(objective response rate，ORR)、疾病控制率(disease control rate，DCR)、OS。結(jié)果顯示,中位TTP為7.4個月(95%CI：5.5～9.4)，中位OS為18.7個月(95%CI：12.7～25.1)，ORR 37%，DCR 78%。隨后在2018年發(fā)表的REFLECT研究[14]是一項開放、多中心、非劣性試驗，樂伐替尼組的中位OS為13.8個月，索拉非尼組中位OS為12.3個月，因此樂伐替尼達到了非劣性試驗的標準，樂伐替尼組的OS并不低于索拉非尼組,其次要終點無進展生存期(progression-free survival,PFS)、TTP、ORR也不低于索拉非尼組。在不良反應(yīng)方面，高血壓、蛋白尿、甲狀腺功能減退更常見于樂伐替尼組，手足綜合征、腹瀉、脫發(fā)更多見于索拉非尼組，HCC患者對于樂伐替尼組的不良反應(yīng)耐受性更好，并且通過藥物或者減量樂伐替尼可緩解，鑒于以上原因樂伐替尼被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于HCC的一線治療。

1.3 瑞戈非尼 瑞戈非尼是HCC的二線治療藥物，同樣也是一種口服的酪氨酸激酶抑制劑，作用靶點包括VEGFR1～3、TIE2、 PDGFRβ、FGFR、KIT、RET、RAF-1、BRAF，通過這些通路改變腫瘤微環(huán)境，抑制腫瘤血管生成、細胞增殖、轉(zhuǎn)移[16-17]。RESORCE研究(NCT01774344)[18]是一項Ⅲ期、雙盲、隨機對照、多中心的臨床試驗，探討瑞戈非尼在索拉非尼治療HCC進展后的療效和安全性。因瑞戈非尼與索拉非尼的結(jié)構(gòu)相似，且兩者的不良反應(yīng)相似，故該研究納入的573例患者對索拉非尼的耐受性良好，并且對索拉非尼耐藥。瑞戈非尼組的中位OS為10.6個月，安慰劑組中位OS為7.8個月(HR=0.63，95%CI：0.50～0.79，P<0.000 1)。同樣PFS(瑞戈非尼組中位PFS 3.1個月，安慰劑組PFS 1.5個月，HR=0.46， 95%CI：0.37～0.56，P<0.000 1)、TTP(瑞戈非尼組中位TTP 3.2個月，安慰劑組TTP 1.5個月，HR=0.44，95%CI：0.36～0.55，P<0.000 1)均有所延長，并有統(tǒng)計學(xué)意義。對于3/4級藥物可控的不良反應(yīng)包括：高血壓(15%)、手足綜合征(13%)、乏力(9%)、腹瀉(3%)。鑒于上述研究，瑞戈非尼于2017年被FDA批準用于索拉非尼耐藥后HCC二線治療。

表1 關(guān)于HCC的分子靶向藥物的臨床研究

1.4 卡博替尼 卡博替尼也是一種口服的酪氨酸激酶抑制劑，作用靶點包括：VEGFR1～3、cMET、RET、AXL、TIE2、FLT3。因在HCC小鼠模型中具有抗腫瘤作用[19-20]，Abou-Alfa等團隊[21]共同設(shè)計CELESTIAL研究(NCT01908426)，這是一項Ⅲ期、隨機對照、雙盲的臨床試驗，該研究共納入707例既往接受過索拉非尼治療且進展的HCC患者，以2∶1分為卡博替尼組及安慰劑組。主要研究終點為OS，卡博替尼組中位OS為10.2個月，安慰劑組中位OS為8.0個月(HR=0.76，95%CI：0.63～0.92，P=0.005)。次要研究終點為PFS、ORR，卡博替尼組中位PFS為5.2個月，安慰劑組中位PFS 1.9個月(HR=0.44，95%CI： 0.36～0.52，P<0.001)；ORR分別為4%和<1%(P=0.005)。常見不良反應(yīng)包括：手足綜合征(17%)、高血壓(16%)、轉(zhuǎn)氨酶異常(12%)、乏力(10%)、腹瀉(10%)。2019年1月FDA批準卡博替尼用于HCC的治療。

1.5 雷莫蘆單抗 雷莫蘆單抗是小分子IgG1單克隆抗體，特異性與VEGFR2胞外區(qū)域結(jié)合，從而阻斷VEGF與VEGFR相結(jié)合，進一步阻止血管生成[22]。因Zhu等團隊[23]共同完成的Ⅱ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)雷莫蘆單抗在HCC一線治療中的有效性。故進一步設(shè)計了一項Ⅲ期、雙盲、隨機對照、多中心的REACH研究[24]，該研究共納入565例既往接受過索拉非尼治療的HCC患者，以1∶1分為雷莫蘆單抗組及安慰劑組。研究終點為OS，雷莫蘆單抗組中位OS為9.2個月，安慰劑組中位OS為7.6個月(HR=0.87，95%CI：0.72～1.05,P=0.14)。在該試驗中，與安慰劑組相比，雷莫蘆單抗二線治療并未改善HCC患者OS。然而在針對AFP>400 ng/ml的HCC的亞組分析顯示雷莫蘆單抗可改善PFS、ORR[25]，同時不存在人種區(qū)域差別[26]。因此進一步設(shè)計了REACH2研究[27]，除納入人群AFP>400 ng/ml，以及存在血管侵犯，其余與REACH研究相似，主要研究終點為OS，雷莫蘆單抗組中位OS為8.5個月，安慰劑組中位OS為7.3個月(HR=0.710，P=0.0199)，證實雷莫蘆單抗可改善AFP>400 ng/ml的HCC的總生存期。常見的不良反應(yīng)包括高血壓、血小板降低、中性粒細胞降低、肝性腦病等，這些不良反應(yīng)多數(shù)通過調(diào)整劑量及藥物控制，故雷莫蘆單抗有望用于AFP>400 ng/ml且既往應(yīng)用索拉非尼不耐受或者耐藥的HCC患者。

2 HCC的免疫治療

腫瘤可通過免疫檢查點通路抑制機體免疫反應(yīng)、破壞機體穩(wěn)定性，抑制機體抗腫瘤反應(yīng)。程序性死亡受體-1(programmed death 1，PD-1)是T淋巴細胞表面的免疫抑制蛋白，PD-1 主要限制慢性炎癥、感染或癌癥中的 T 淋巴細胞活性。PD-1配體(programmed death-ligand 1，PDL-1)與T淋巴細胞上的受體PD-1結(jié)合相互作用，抑制T淋巴細胞活化，促進T淋巴細胞凋亡，在免疫應(yīng)答的負性調(diào)控起著重要作用。人類腫瘤組織中均可檢測到PDL-1蛋白的表達，腫瘤微環(huán)境可促進腫瘤細胞上PDL-1的表達，與T淋巴細胞上的受體PD-1結(jié)合，誘導(dǎo)抗腫瘤T淋巴細胞凋亡。因此以PD-1、PDL-1為靶點設(shè)計的一系列抗體制劑，分別與PD-1、PDL-1蛋白結(jié)合，阻斷兩者結(jié)合，使T淋巴細胞重新起到抗腫瘤作用。

2.1 納武單抗 納武單抗是FDA批準上市的第一個用于HCC的免疫檢查點抑制劑。Checkmate040(NCT01658878)[28]是一項非盲、非對比、Ⅰ/Ⅱ期的劑量遞增、劑量擴增試驗。該試驗為評估納武單抗作為HCC二線治療的有效性，ORR為20%，DCR為64%。納武單抗的不良反應(yīng)輕微，僅有1例發(fā)生3級不良反應(yīng)，常見的1/2級不良反應(yīng)包括：皮疹(19%)、瘙癢(10%)、腹瀉(10%)、食欲降低(10%)、乏力(8%)。因此納武單抗的耐受性良好，且持續(xù)較長時間反應(yīng)。2017年FDA批準納武單抗作為索拉非尼耐藥后優(yōu)選二線治療。并且正在進行的頭對頭Ⅲ期臨床試驗(CheckMate-459、NCT02576509)比較納武單抗與索拉非尼在HCC一線治療的療效，期待其試驗結(jié)果的公布。

2.2 派姆單抗 派姆單抗是另外一種抗PD-1抗體，Zhu等團隊[29]進行的KEYNOTE-224研究(NCT02702414)是一項非隨機、多中心、非盲的Ⅱ期臨床研究，該研究評估了派姆單抗在既往接受過索拉非尼治療的晚期HCC患者中的療效與安全性。該研究共納入104例HCC患者，ORR為17%(95%CI：11～26)，其中達到完全緩解1例，部分緩解16例，穩(wěn)定46例，疾病進展34例。不良反應(yīng)輕微，耐受性良好，共有25例發(fā)生3級治療相關(guān)不良反應(yīng)，主要包括AST升高(7%)、ALT升高(4%)、乏力(4%)；只有1例發(fā)生4級治療相關(guān)不良反應(yīng)為膽紅素升高；只有1例因消化道潰瘍死亡；3例發(fā)生自身免疫性肝炎。鑒于以上研究，在2018年11月FDA批準派姆單抗用于HCC的二線治療。

2.3 替西利姆單抗 替西利姆單抗是第一個用于HCV相關(guān)HCC的免疫檢查點抑制劑。一項Ⅱ期、非對照、多中心研究[30]納入合并HCV感染的HCC且不符合手術(shù)或者局部治療指征的患者接受替西利姆單抗治療，部分緩解率為17.6%，DCR為76.4%，PFS為6.48個月(95%CI：3.95～9.14)。同時NCT01853618研究[31]探討免疫檢查點抑制劑(替西利姆單抗)與局部治療聯(lián)用的療效，射頻消融能夠激活瘤內(nèi)CD8+T淋巴細胞，進一步增強替西利姆單抗抗腫瘤效果，使兩者達到協(xié)同作用。

2.4 卡瑞麗珠單抗 卡瑞麗珠單抗是國產(chǎn)的PD-1抑制劑，在Ⅰ期臨床試驗中證實卡瑞麗珠單抗對晚期實體瘤的抗腫瘤作用及耐受性良好[32-33]。NCT02989922[34]是一項Ⅱ期臨床試驗，評估卡瑞麗珠單抗在既往接受過全身系統(tǒng)性治療的晚期HCC患者中的療效及安全性，其ORR為14.7%，6個月總生存率74.4%，3～4級治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率22%，顯示了卡瑞麗珠單抗的抗腫瘤作用以及可控的不良反應(yīng)。

2.5 其他免疫檢查點抑制劑 其他免疫檢查點抑制劑，例如：替雷麗珠單抗[35]、信迪利單抗、度伐單抗、阿特珠單抗等多種免疫檢查點抑制劑在晚期HCC中應(yīng)用的研究正在進行中。

3 聯(lián)合治療

隨著越來越多的分子靶向藥物及免疫檢查點抑制劑運用于HCC中，而當前的主要研究熱點集中在聯(lián)合治療，以期為患者獲得更長生存期及更佳生活質(zhì)量。聯(lián)合治療的方式主要包括2種免疫檢查點抑制劑聯(lián)合、免疫檢查點抑制劑與分子靶向藥物的聯(lián)合、免疫檢查點抑制劑與局部微創(chuàng)治療的聯(lián)合、分子靶向藥物與局部微創(chuàng)治療的聯(lián)合。在2018年的美國臨床腫瘤學(xué)會上發(fā)表的一項Ⅰb期研究[36]，納入者為晚期HCC，同時接受阿特珠單抗、貝伐珠單抗，結(jié)果顯示，兩者聯(lián)合應(yīng)用療效及安全性好，其有效率可高達62%。最新發(fā)表的一項Ⅲ期研究[37]證實，阿特珠單抗聯(lián)合貝伐單抗組的OS、PFS優(yōu)于索拉非尼組。一項單臂、Ⅱ期臨床研究(NCT01180959)[38]將貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼應(yīng)用于無法手術(shù)或者局部治療失敗且對索拉非尼耐藥或者無法耐受的晚期HCC患者，研究表明兩者聯(lián)合耐受性良好并能改善患者的生存。同時Meta分析[39]中也證實貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼對HCC的有效性，特別是對索拉非尼耐藥的患者。其他關(guān)于聯(lián)合治療的研究同樣在進行中(NCT03439891、NCT01658878、NCT03511222、NCT03382886)。同時這種聯(lián)合治療研究，不止在HCC中，同時也在子宮內(nèi)膜癌[40]、非小細胞肺癌、胃癌、尿路上皮腫瘤[41]等多種腫瘤中進行，并取得了不錯的結(jié)果。2020年3月11日，F(xiàn)DA批準納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗用于既往接受過索拉非尼治療的HCC患者，再次肯定了聯(lián)合治療的療效及地位。

4 展望

分子靶向藥物及免疫檢查點抑制劑的研究熱點目前集中在聯(lián)合治療，取得了喜人的結(jié)果，并進入到臨床試驗階段，但治療方案的規(guī)范化、不良反應(yīng)的監(jiān)測、治療效果的預(yù)測等方面都需要進一步研究證實。盡管HCC的發(fā)病率仍在升高，但隨著多種藥物的出現(xiàn)，相信距離HCC的治愈將越來越近。