程 浩， 潘 靜， 姚甜甜， 王貴強(qiáng),2,3， 王 艷

1 北京大學(xué)第一醫(yī)院 感染疾病科暨肝病中心， 北京 100034； 2 浙江大學(xué) 感染性疾病診治協(xié)同創(chuàng)新中心，杭州 310003； 3 北京大學(xué)國際醫(yī)院 肝病科， 北京 102206

藥物超敏反應(yīng)綜合征[又稱伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)]、成人Still病(adult-onset Still’s disease，AOSD)、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)為3種免疫介導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)疾病，均可導(dǎo)致不同程度的肝損傷。但3種疾病導(dǎo)致肝功能異常的特點(diǎn)、不同炎癥指標(biāo)增高的程度以及免疫指標(biāo)的表現(xiàn)少有總結(jié)和報(bào)道。本研究對(duì)3種疾病患者的住院資料進(jìn)行分析和總結(jié)，以期找到可以評(píng)估肝損傷程度、指導(dǎo)治療、判斷療效的炎癥免疫指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2008年1月-2019年4月于北京大學(xué)第一醫(yī)院住院且臨床資料完整的DRESS、AOSD、HLH患者。每例患者分別收集了血常規(guī)(WBC計(jì)數(shù)及其分類計(jì)數(shù)、比值，HGB、PLT)、肝功能指標(biāo)[ALT峰值，及同時(shí)間的AST和ALP、GGT、TBil、血糖(BG)、TG、PTA、Alb、前白蛋白(PA)、纖維蛋白原(FIB)]等；5種炎癥指標(biāo)[血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、CRP、降鈣素原(procalcitonin, PCT)、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase, LDH)、鐵蛋白]和免疫指標(biāo)[T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)計(jì)數(shù)，CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞比例及其比值，Ig G、A、M，補(bǔ)體C3和C4]等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡>16歲；(2)DRESS患者符合RegiSCAR標(biāo)準(zhǔn)；AOSD患者符合Yamaguchi標(biāo)準(zhǔn)；HLH患者符合HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)有明確肝損傷或肝病的患者，即其他引起肝損傷的疾病(如病毒性肝炎、膽道疾病、藥物性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎等)；(2)入院時(shí)為休克、重度感染、多臟器衰竭、膿毒癥等狀態(tài)。

1.4 倫理學(xué)審查 本研究經(jīng)由北京大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(批號(hào)：2020科研147)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入58例患者，其中7例DRESS患者，29例AOSD患者，22例HLH患者。3組患者的中位年齡組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；DRESS患者男性居多(5/7, 71%)，AOSD患者(20/29, 69%)及HLH患者(12/22, 55%)女性為主；肝功能損傷指標(biāo)方面，ALT峰值、AST、ALP在3組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)；肝臟部分合成功能指標(biāo)方面，BG、Alb、PTA在3組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)；炎癥指標(biāo)方面，ESR、CRP在3組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.001)，LDH、鐵蛋白、PCT在3組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。進(jìn)一步兩兩比較提示，ESR、CRP兩個(gè)指標(biāo)分別在AOSD與DRESS、AOSD與HLH組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表1)。

2.2 肝損傷程度與不同炎癥指標(biāo)的關(guān)系 以ALT的5倍正常值上限(ULN)(200 U/L)為界，將3種疾病患者劃分為ALT低值組(≤200 U/L)和高值組(>200 U/L)，對(duì)3種疾病4種炎癥指標(biāo)LDH、ESR、CRP、PCT在不同ALT水平間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表2)。

表1 3種疾病患者基本情況、肝損傷程度、炎癥指標(biāo)情況比較

表2 3種疾病患者4種炎癥指標(biāo)與ALT水平的關(guān)系

2.3 炎癥指標(biāo)、免疫指標(biāo)與肝損傷的線性關(guān)系 將3種疾病患者的鐵蛋白對(duì)數(shù)值與ALT對(duì)數(shù)值做線性相關(guān)分析。結(jié)果顯示，鐵蛋白水平與ALT水平呈正相關(guān)(R2=0.702 1，P<0.000 1)；免疫指標(biāo)方面，3種疾病IgG、IgA、C4、NK細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P值均>0.05)(表1)，CD8+T淋巴細(xì)胞在HLH患者中與ALT水平呈正相關(guān)(R2=0.969 6，P<0.000 1)(圖1、2)。

3 討論

固有免疫、獲得性免疫機(jī)制均參與DRESS、AOSD、HLH肝損傷發(fā)病過程[1]，可有CD8+T淋巴細(xì)胞、輔助性T淋巴細(xì)胞1/2細(xì)胞激活，IL-6、IL-8、TNFα等細(xì)胞因子上調(diào)。3種疾病均可引起LDH、ESR、CRP、鐵蛋白等臨床非特異炎癥指標(biāo)增高。本研究將3種疾病橫向?qū)Ρ?，描?種疾病不同的肝損傷程度，多種炎癥指標(biāo)、免疫學(xué)指標(biāo)水平，分析肝損傷程度與炎癥指標(biāo)及免疫指標(biāo)的關(guān)系，為轉(zhuǎn)氨酶異常的鑒別，尋找評(píng)估肝損傷程度，指導(dǎo)治療，判斷療效的炎癥免疫指標(biāo)提供臨床依據(jù)。

本研究所有患者，ALT峰值、AST、ALP、BG、Alb等水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示雖然3種疾病機(jī)制各有不同，引起肝損傷程度卻類似。文獻(xiàn)[2-3]報(bào)道，肝臟是DRESS患者最常且最易受累的器官(75%～94%)，70%的患者可有ALT水平升高。華西醫(yī)院[4]報(bào)道了77例AOSD合并肝功能異常的患者，肝酶異常占62.3%，表現(xiàn)為以輕度(ALT<2×ULN)、中度(2～5×ULN)細(xì)胞溶解為主，同時(shí)有ALP、GGT水平不同程度的升高。目前HLH肝損傷相關(guān)研究較少[5]，呂颯等[6]對(duì)33例HLH患者的臨床資料分析得出HLH患者肝損傷“兩高一低”的特點(diǎn)，即酶學(xué)的升高(AST和LDH水平明顯升高，ALT水平升高并不突出)，膽紅素的升高(TBil水平升高以DBil為主)，并伴有合成功能的明顯下降(Alb水平明顯降低，并伴有不同程度的PTA下降)。本研究結(jié)論與上述文獻(xiàn)報(bào)道一致，3種疾病均可導(dǎo)致肝臟合成功能(TG、PA、PTA)下降，但HLH組患者FIB水平降低、TG水平升高較AOSD更為顯著。結(jié)合HLH發(fā)病機(jī)制，HLH患者肝臟合成功能較另兩種疾病降低更明顯。

文獻(xiàn)[7]報(bào)道，ALT>5×ULN被定義為DRESS重癥，而在AOSD時(shí)被定義為嚴(yán)重細(xì)胞溶解?；诖耍狙芯恳訟LT 5×ULN為界值，將每種疾病按照ALT水平分組，探究不同疾病不同肝損傷程度與LDH、ESR、CRP和PCT等4種臨床常用炎癥指標(biāo)的關(guān)系。結(jié)果顯示，上述4種炎癥指標(biāo)在3種疾病不同ALT水平組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，考慮與入組樣本量偏少、多種因素及不同組織器官疾病均可能對(duì)這些炎癥指標(biāo)產(chǎn)生影響等相關(guān)。在DRESS、AOSD中，LDH水平有隨著ALT水平升高而升高的趨勢(shì)，提示LDH可能在一定程度上間接反映3種疾病肝損傷的嚴(yán)重程度。

鐵蛋白幾乎存在于所有細(xì)胞的胞漿中，主要由單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)分泌，尤其以網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞及肝細(xì)胞中最豐富。血清中60%～80%的鐵蛋白為糖化鐵蛋白。鐵蛋白水平升高見于慢性炎癥、感染、肝病、酒精攝入、惡性腫瘤等疾病。鐵蛋白水平顯著升高(>10 000 ng/ml)的疾病主要見于HLH、AOSD、惡性腫瘤、膿毒癥休克。目前，高鐵蛋白血癥不僅被認(rèn)為是炎癥過程的結(jié)果，而且其本身具有炎癥特征，可能參與疾病的發(fā)展和惡化[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，3種疾病中鐵蛋白水平升高均與ALT水平呈顯著正相關(guān)(P<0.000 1)。AOSD、HLH主要為固有免疫參與其疾病發(fā)生，其鐵蛋白水平升高可能與單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活相關(guān)[9]；而DRESS發(fā)病機(jī)制主要為CD8+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的獲得性免疫，因而與AOSD、HLH相比，其鐵蛋白水平升高較不明顯。因此，鐵蛋白成為AOSD、HLH肝損傷、炎癥狀態(tài)等疾病嚴(yán)重程度的良好預(yù)測(cè)與間接反映指標(biāo)，對(duì)指導(dǎo)臨床治療及預(yù)后有關(guān)鍵作用。

本研究分析3種疾病IgG、IgA、C4、NK細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P值均>0.05)；而CD8+T淋巴細(xì)胞在HLH患者人群與ALT水平呈顯著正相關(guān)(P<0.000 1)。因DRESS免疫機(jī)制目前認(rèn)為是由CD8+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的、特定藥物及其代謝產(chǎn)物引起的的遲發(fā)性超敏反應(yīng)[1-2,10-11]，同時(shí)結(jié)合AOSD、HLH發(fā)病機(jī)制，提示CD8+T淋巴細(xì)胞可以較好反映HLH患者免疫狀態(tài)及肝損傷程度，可作為另一個(gè)評(píng)估肝損傷嚴(yán)重程度、監(jiān)測(cè)治療效果的良好指標(biāo)。

本研究尚存在一定局限性，例如DRESS樣本量少，部分統(tǒng)計(jì)分析無法完成；因部分高鐵蛋白血癥患者血清鐵蛋白檢測(cè)結(jié)果未能最大程度稀釋獲得準(zhǔn)確數(shù)值，鐵蛋白與ALT在3種疾病總?cè)巳旱木€性關(guān)系分析可能受到影響。

綜上所述，DRESS、AOSD、HLH這3種免疫介導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)相關(guān)疾病越來越被人們所認(rèn)識(shí)，3種疾病均可導(dǎo)致肝損傷甚至肝衰竭。因3種疾病均存在肝酶升高表現(xiàn)，故無法單純通過其水平差異將3種疾病區(qū)分出來。對(duì)于DRESS，炎癥指標(biāo)、免疫指標(biāo)均沒有顯著特異性，皮疹、特殊用藥史、顯著升高的嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為其鑒別提供重要線索。鐵蛋白、CD8+T淋巴細(xì)胞可以很好地反映3種疾病肝損傷、全身炎癥及免疫狀態(tài)，可能成為評(píng)估病情、指導(dǎo)治療、判斷療效、轉(zhuǎn)歸重要有力監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：程浩負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；潘靜、姚甜甜參與修改論文；王貴強(qiáng)、王艷負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。