劉 芳， 梁 靜， 韓 濤， 張亞萍， 呂洪敏， 曹穎穎， 史利利

天津市第三中心醫(yī)院 消化肝病科， 天津市肝膽疾病研究所， 天津市人工細(xì)胞重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 天津 300170

慢性丙型肝炎(CHC)是臨床工作中高度關(guān)注的社會和公共衛(wèi)生問題。我國自2017年引入的直接抗病毒藥物(DAA)具有卓越的療效及有限短療程，已成為CHC治療的一線方案，目前我國HCV-1b基因型[1-2]常見，艾爾巴韋/格拉瑞韋在基因1型CHC的臨床試驗(yàn)研究中顯示持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)超過97%[3-6]，2018年5月艾爾巴韋/格拉瑞韋在我國獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，本研究觀察艾爾巴韋/格拉瑞韋對1b型CHC患者的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為一項(xiàng)前瞻性、非干預(yù)性觀察性研究，在2018年12月至2019年10月期間，觀察接受12周艾爾巴韋/格拉瑞韋治療的基因1b型CHC及代償期肝硬化患者。納入標(biāo)準(zhǔn)包括患者年齡≥18歲，持續(xù)6個月以上的HCV抗體陽性，同時血清HCV RNA陽性的HCV感染的初治患者。肝硬化診斷符合《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，代償性肝硬化患者應(yīng)符合初始治療研究的入選標(biāo)準(zhǔn)，肝臟影像學(xué)檢測(包括B超或CT檢查)提示肝臟硬化的形態(tài)改變及門靜脈高壓表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)包括失代償期肝硬化、既往DAA經(jīng)治患者，既往聚乙二醇干擾素/利巴韋林經(jīng)治HCV感染者，HCV基因非1b型患者、慢性HCV合并HIV感染者、慢性HCV合并HBV感染者。

1.2 研究方法 入組患者接受艾爾巴韋/格拉瑞韋固定劑量的組合片劑(50 mg艾爾巴韋和100 mg格拉瑞韋)口服，1次/d，1片/次，持續(xù)治療12周，艾爾巴韋/格拉瑞韋來自默沙東(MSD)公司。分別在基線及治療后4周、治療結(jié)束時、停藥后12周時評估病毒學(xué)指標(biāo)(HCV RNA水平的測量)、臨床生化學(xué)指標(biāo)(肝、腎功能檢查、血常規(guī)檢查)、瞬時彈性成像指標(biāo)(肝硬度值檢測)。應(yīng)用羅氏COBAS檢測方法(Cobas Taqman HCV測試V2.0，Roche分子診斷有限公司)測量患者血漿HCV RNA水平，檢測下限為15 IU/ml；肝硬度采用瞬時彈性成像技術(shù)進(jìn)行肝臟硬度檢測(設(shè)備型號為Fibrotouch-B)。

療效評估：治療終點(diǎn)是評估艾爾巴韋/格拉瑞韋治療結(jié)束時、停藥后12周患者HCV RNA低于檢測下限的病毒學(xué)應(yīng)答率，其次評估艾爾巴韋/格拉瑞韋治療基線及治療4周、治療結(jié)束時、停藥后12周的肝功能、肝硬度改變。

安全性評價(jià)：收集研究過程中患者的不良事件來評估安全性和耐受性。

1.3 倫理學(xué)審查 該研究方案經(jīng)由天津市第三中心醫(yī)院倫理委員會審批，所有納入研究的每例患者在治療前均簽署書面知情同意書。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。血清HCV RNA由原始值進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換，非正態(tài)分布計(jì)量資料以M(P25～P75)描述，多組間比較應(yīng)用Friedman檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較應(yīng)用Wilcoxon符號秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究人群基線特征 從2018年12月至2019年10月，共有119例CHC患者接受艾爾巴韋/格拉瑞韋的治療，排除基線資料不全的4例，失訪5例，未完成治療療程和停藥后12周隨訪的11例，最終納入符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者99例。其中代償期肝硬化患者24例，慢性腎衰竭尿毒癥患者同時接受透析治療患者9例。所有入組患者平均年齡為59歲，其中男43例(43.4%)，女56例(56.6%)，臨床基線指標(biāo)見表1。

表1 艾爾巴韋/格拉瑞韋治療人群基線特征

2.2 艾爾巴韋/格拉瑞韋療效分析

2.2.1 艾爾巴韋/格拉瑞韋病毒學(xué)應(yīng)答 99例艾爾巴韋/格拉瑞韋12周治療患者中，治療4周、治療結(jié)束時、停藥后12周HCV RNA低于檢測下限患者比例分別為94.9%、100%、99%，其中1例患者在停藥后12周HCV RNA陽性，該患者曾在治療期間中斷服藥6周后完成治療；9例慢性腎衰竭并透析患者治療結(jié)束時、停藥后12周病毒學(xué)應(yīng)答率均能達(dá)到100%。

2.2.2 艾爾巴韋/格拉瑞韋治療血清學(xué)指標(biāo)、肝硬度變化 觀察治療基線、治療結(jié)束時、停藥后12周肝功能指標(biāo)及肝硬度值，期間ALT、AST水平較基線時均明顯下降(P值均<0.05)，停藥后12周肝硬度值較基線明顯降低(P<0.05)(表2)。

2.2.3 代償期肝硬化的艾爾巴韋/格拉瑞韋治療評價(jià) 24例代償期肝硬化予以12周艾爾巴韋/格拉瑞韋治療，在治療4周、治療結(jié)束時、停藥后12周的病毒學(xué)應(yīng)答率均達(dá)到100%。ALT、AST水平均較基線時明顯減低(P值均<0.05)，停藥后12周隨訪結(jié)果顯示肝硬化組肝硬度由基線21.1 kPa降到13.6 kPa(P<0.05)(表3)。與無肝硬化組比較，肝硬化組肝硬度下降趨勢尤為顯著(P<0.05)(圖2)。

表2 艾爾巴韋/格拉瑞韋治療相關(guān)指標(biāo)

表3 代償期肝硬化艾爾巴韋/格拉瑞韋治療相關(guān)指標(biāo)

2.3 艾爾巴韋/格拉瑞韋治療的安全性及不良事件 本研究中1b型CHC患者在應(yīng)用艾爾巴韋/格拉瑞韋治療期間耐受性良好，4例在治療過程中報(bào)告了不良事件，包括乏力、頭痛、便秘等，均為輕度不良反應(yīng)，有3例患者治療期間ALT輕度升高，整個研究工作中肌酐水平無明顯改變(基線67 μmol/L，治療結(jié)束時70 μmol/L，停藥12周66 μmol/L，P>0.05),總體的不良反應(yīng)發(fā)生率為7%，未發(fā)現(xiàn)3～4級肝損害，未見患者因不良事件導(dǎo)致治療中斷，治療期間無死亡及嚴(yán)重的危及生命的不良事件,未觀察到明顯潛在的藥物相互作用。

3 討論

2011年美國食品藥品監(jiān)督管理局首次批準(zhǔn)以HCV為治療靶點(diǎn)的DAA上市之后，高效、短療程、安全性好的DAA使得CHC治療有了突破性進(jìn)展，為CHC治愈帶來了希望。自2017年11月DAA被批準(zhǔn)在我國上市后，我國CHC患者才得以廣泛應(yīng)用。

我國最常見的基因型是1b型，有研究[8-9]認(rèn)為與其他基因型相比，基因1型HCV與原發(fā)性肝癌累積發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高明顯相關(guān)，認(rèn)為基因1型是發(fā)生原發(fā)性肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。針對1型HCV新藥艾爾巴韋/格拉瑞韋在2018年5月獲得我國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。一項(xiàng)在亞洲進(jìn)行的中心臨床試驗(yàn)[10]研究數(shù)據(jù)顯示艾爾巴韋/格拉瑞韋在基因型1b型感染人群的SVR12率達(dá)97.5%，本研究中CHC患者應(yīng)用艾爾巴韋/格拉瑞韋治療12周標(biāo)準(zhǔn)方案，在治療結(jié)束時及停藥后12周的病毒應(yīng)答率達(dá)100%、99%，可以看到作者的真實(shí)世界臨床研究結(jié)果與前期艾爾巴韋/格拉瑞韋臨床試驗(yàn)研究結(jié)果相似[3-6,10]。

由于HCV感染后臨床表現(xiàn)隱匿，確診時往往年齡偏大，而且一部分患者可能進(jìn)展成為肝硬化，為臨床治療增加了難度，治療風(fēng)險(xiǎn)增加。有研究[11]提出HCV感染的非肝硬化和肝硬化患者艾爾巴韋/格拉瑞韋治療后SVR12率分別為96.5%和97.1%，作者觀察代償期肝硬化患者在艾爾巴韋/格拉瑞韋連續(xù)治療12周其治療結(jié)束及停藥12周均能夠獲得100%的病毒學(xué)應(yīng)答，再次證實(shí)艾爾巴韋/格拉瑞韋治療在1b型代償期肝硬化患者中有較好的病毒學(xué)應(yīng)答。

應(yīng)用瞬時彈性成像技術(shù)測量肝臟硬度是反映肝組織纖維化、肝硬化程度的一種無創(chuàng)性評估技術(shù)，可部分替代肝臟活組織檢查。大量研究已證實(shí)肝纖維化、肝硬化程度越重，肝硬度值越高。Omran等[12]在CHC研究中通過比較肝活檢、肝硬度及血清生物標(biāo)志物等無創(chuàng)方法評價(jià)肝纖維化、肝硬化的診斷準(zhǔn)確性，認(rèn)為瞬時彈性成像技術(shù)是非侵入性替代肝活檢的準(zhǔn)確方法。本研究也可以觀察到代償期肝硬化患者在治療基線肝硬度值為21.1 kPa，明顯高于無肝硬化患者8.7 kPa。但是由于病毒性肝炎中肝臟的炎癥病變會影響肝硬度評估的準(zhǔn)確性[13]，在積極抗病毒治療后[14-18]，肝臟炎癥減輕可導(dǎo)致肝硬度降低。在本研究艾爾巴韋/格拉瑞韋治療達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答，HCV RNA陰轉(zhuǎn)，ALT、AST水平下降，同時觀察到肝硬度明顯降低，由基線10.5 kPa降至8.0 kPa，與無肝硬化組比較，肝硬化患者肝硬度下降趨勢尤為明顯，研究提示隨著艾爾巴韋/格拉瑞韋治療后病毒載量下降、肝功能復(fù)常，肝臟炎癥改善而且肝硬度也明顯降低。同時研究中還可以觀察到雖然肝硬度在治療中呈下降趨勢，但是停藥后12周才具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在無肝硬化患者停藥12周時肝硬度值才降到接近正常，而ALT、AST水平在4周時已經(jīng)復(fù)常，在停藥后肝硬度仍持續(xù)下降，提示隨著肝臟炎癥病變改善后，肝硬度仍可相應(yīng)改善。

本研究在CHC患者艾爾巴韋/格拉瑞韋治療中可見輕微的不良反應(yīng)，顯示出良好的安全性和耐受性，并未觀察到因藥物不良事件而停止治療。HCV感染在慢性腎臟疾病、血液透析的患者中非常常見[19-20]，艾爾巴韋/格拉瑞韋治療12周在這部分人群中可獲得較高的SVR率[21]。本研究中艾爾巴韋/格拉瑞韋整個治療過程中肌酐水平未見明顯改變，9例慢性腎衰竭并透析的CHC患者治療結(jié)束及停藥12周病毒學(xué)應(yīng)答率均能達(dá)到100%，未見藥物減量，在慢性腎衰竭患者中未影響透析的規(guī)律進(jìn)行。

本研究中也存在著一定的局限性，樣本量偏少，且來自單中心觀察，同時治療前后肝纖維化的變化缺乏肝活檢病理結(jié)果支持；艾爾巴韋/格拉瑞韋在我國上市時間短，導(dǎo)致本研究入選患者較少，而且隨訪時間有限，尚需進(jìn)一步完善病例及隨訪觀察。

綜上，基因1b型CHC、代償性肝硬化患者應(yīng)用艾爾巴韋/格拉瑞韋治療病毒應(yīng)答率高而且具有很好的安全性和耐受性，肝功能及肝硬度隨抗HCV治療得以改善。