胡英偉，仇霞芬，謝彥暉

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院血液科，上海200040

隨著人口預(yù)期壽命的提高，預(yù)計未來老年腫瘤患者的數(shù)量將會大幅增加[1]。最近的一項(xiàng)研究表明：超過50%的初發(fā)非霍奇金淋巴瘤（NHL）發(fā)生在60 歲以上的患者中[2]。高齡是重要的不良預(yù)后因素之一，并且與較差的無病生存和總生存顯著相關(guān)[3]。此外，由于并發(fā)慢性病或患者基礎(chǔ)情況較差，老年腫瘤患者接受化療后更可能出現(xiàn)化療相關(guān)毒性反應(yīng)或早期死亡。對于血液科專科醫(yī)師而言，了解該亞組患者的特征顯得尤其重要，籍此能夠更好的判斷疾病進(jìn)程和治療轉(zhuǎn)歸。彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是NHL 最常見的組織學(xué)亞型。在最近的幾十年中，DLBCL 患者的整體生存率有了顯著提高，原因包括：診斷方法的改善，支持治療以及更為有效的新型藥物的臨床應(yīng)用，如利妥昔單抗(CD20 單克隆抗體)。先前的研究表明，將利妥昔單抗加入環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松龍（CHOP）的常規(guī)化療中，可顯著改善DLBCL患者的臨床結(jié)局，包括總生存（OS）和無進(jìn)展生存（PFS）[4]。利妥昔單抗與常規(guī)化療的結(jié)合已成為DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

隨著包括DLBCL 在內(nèi)的老年癌癥患者的數(shù)量增加，在老年患者中如何更好的進(jìn)行疾病管理已成為日益普遍的問題。因此，有必要對該組患者的預(yù)后因素進(jìn)行更細(xì)致的研究。本研究就是基于老年DLBCL 患者在采用標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP 方案治療后的臨床結(jié)果，分析預(yù)后因素并調(diào)查諸項(xiàng)標(biāo)志物是否可有效預(yù)測患者的生存，并建立預(yù)后判斷方法。

1 資料與方法、

1.1 一般資料 選擇2010年1月—2019年12月間在復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院經(jīng)病理組織學(xué)診斷為DLBCL的老年患者（≥60 歲）的數(shù)據(jù)。該研究得到華東醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，并符合《赫爾辛基宣言》的要求。

入選標(biāo)準(zhǔn)：老年（≥60 歲）DLBCL 患者且接受了含利妥昔單抗和含蒽環(huán)類藥物的化療方案（RCHOP）。除外標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)縱隔大B 細(xì)胞淋巴瘤；（2）原發(fā)中樞彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤的患者；（3）有惰性淋巴瘤既往史的患者；（4）HIV 陽性合并彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的患者。

利妥昔單抗和蒽環(huán)類的化療方案（R-CHOP 方案）：利妥昔單抗，375 mg/m2，第0 天靜脈輸液；環(huán)磷酰胺，750 mg/m2，在第1 天靜脈注射；第1 天靜脈注射阿霉素50 mg/m2；在第1 天靜脈注射長春新堿1.4 mg/m2（最大劑量2 mg）；、潑尼松龍，100 mg/d，第1～5 天口服。

根據(jù)以下原則對患者進(jìn)行治療?；颊呓邮芑诶孜魡慰购洼飙h(huán)類藥物的化療6 個或8 個周期。具體劑量如先前報道[6]，根據(jù)患者的年齡和一般情況對藥物進(jìn)行了劑量調(diào)整。所有患者的利妥昔單抗均未降低劑量。第1 個周期的化療，年齡＜70 歲的患者接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的環(huán)磷酰胺、阿霉素、吡柔比星和長春新堿。70～79 歲的患者應(yīng)用上述藥物標(biāo)準(zhǔn)劑量的70%，80 歲及以上的患者接受上述藥物的50%。根據(jù)患者的病情，潑尼松龍可減少至40～60 mg/d。對于第2 個及隨后的周期化療，根據(jù)主治醫(yī)師的意見，根據(jù)個人情況調(diào)整細(xì)胞毒性藥物的劑量。每4 周重復(fù)一次化療。粒細(xì)胞集落刺激因子不是主要用于一級預(yù)防，而是作為二級預(yù)防或在化療期間歇期時患者出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏或粒細(xì)胞減少的治療。

1.2 數(shù)據(jù)采集 回顧每個參與者的病歷收集臨床數(shù)據(jù)。在這項(xiàng)研究中獲得的數(shù)據(jù)包括人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)、病史、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、病理報告和影像學(xué)報告。臨床數(shù)據(jù)收集包括以下變量：年齡、性別、淋巴瘤分期（Ann Arbor分期）、東部合作腫瘤組（ECOG）的一般狀況評分（PS）以及是否存在B 癥狀，是否合并噬血細(xì)胞綜合征。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)包括完整的血小板計數(shù)、血清白蛋白水平、血清肌酐水平、血清乳酸脫氫酶（LDH）水平和乙型肝炎血清學(xué)。合并癥重點(diǎn)考察了糖尿病。骨髓受累通過對骨髓活檢的病理檢查/流式細(xì)胞學(xué)/PET 檢查結(jié)果來確定。淋巴結(jié)外受累通過影像學(xué)證實(shí)。計算了國際預(yù)后指數(shù)（IPI）、aa-IPI 進(jìn)行分析[5]。病理分型包括活化的B 細(xì)胞樣亞型（ABC 型）和生發(fā)中心B 細(xì)胞樣亞型(GCB 型）。

1.3 統(tǒng)計分析 使用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計統(tǒng)計學(xué)分析。根據(jù)R 語言計算評估預(yù)后評分效能的Harrell c 指數(shù)?？傮w生存時間（OS）定義為從診斷日期到死亡日期之間的時間間隔。無進(jìn)展生存期（PFS）定義為從診斷到復(fù)發(fā)或進(jìn)展的時間。所有統(tǒng)計檢驗(yàn)都是雙向的。Kaplan-Meier 方法和對數(shù)秩檢驗(yàn)用于分析OS和PFS。關(guān)于預(yù)后因素，使用Cox 比例風(fēng)險模型進(jìn)行了多變量分析，將單變量分析中＜0.1 的因子輸入多變量分析。使用逐步向后的過程選擇模型來提取獨(dú)立事件。以＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 老年DLBCL 患者的一般特征（=139)

表1 老年DLBCL 患者的一般特征（=139)

患者特征 例數(shù)(%)年齡分組(歲)60～70 71～80≥81性別男性女性ECOG PS 0～1 2～4 Ann Arbor 分期Ⅰ～ⅡⅢ～Ⅳaa-IPI 評分01 2～3淋巴結(jié)外區(qū)域淋巴瘤累及骨髓淋巴瘤累及淋巴瘤B 癥狀乳酸脫氫酶（LDH）水平升高低白蛋白水平(＜3.5 g/dL)腎功能不全糖尿病乙型肝炎血小板計數(shù)較低(＜100 000/ L)活化的B 細(xì)胞樣亞型（DLBCL）噬血細(xì)胞綜合征(HLH)78（56.1）45（32.4）16（12.5）81（58.3）58（41.7）99（71.2）40（28.8）33（23.7）106（76.3）20（14.4）27（19.4）92（66.2）108（77.7）41（29.5）69（49.6）96（69.1）59（42.4）6（4.3）18（12.9）26（18.7）33（23.7）95（68.3）12（8.6）

2 結(jié)果

2.1 老年DLBCL 患者的臨床特點(diǎn) 表1列出了所有被研究患者的臨床背景狀況?；颊咂骄挲g為60～90 歲，平均（69.0±7.5）歲，男性81 例（58.3%），女性58例（41.7%）。Ann Arbor 不同分期的患者例數(shù)：Ⅰ期：12 例；Ⅱ期: 21 例；Ⅲ期: 27 例；Ⅳ期: 79 例。ECOG一般狀況評分中的各組患者例數(shù)：0 分：14 例；1 分：85 例；2 分：17 例；3 分：15 例；4 分：8 例。aa-IPI評分中的各組患者例數(shù)：0 分： 20 例；1 分：27 例；2 分：58 例；3 分：48 例。所有存活患者的中位隨訪時間為52.3 個月（范圍=1.0～125）。整個隊(duì)列的5年OS 和PFS 為58.9% [95%= 54.0- 72.0] 和52.3%[95%=48.3～62.7]。

2.2 比較IPI 評分和aa-IPI 評分對OS 和PFS 預(yù)后價值首先，評估了aa-IPI 評分的預(yù)后影響效能，并將其與IPI 評分進(jìn)行了比較。接下來，根據(jù)IPI 和aa-IPI 計算了OS，發(fā)現(xiàn)aa-IPI 在預(yù)測預(yù)后方面比IPI 更準(zhǔn)確。IPI評分5年OS 分別為：低危(=14) 100%，低中危（=29）65.6%，中高危（=34）64.5%，高危（=62）48.3%，=0.008），aa-IPI 5年OS 分別為低危（=20）87.5%，中危（=27）95.7%，高危（=92）42.4%，＜0.001）。因此，本研究證實(shí)了aa-IPI 對預(yù)后有更好的鑒別。

2.3 各項(xiàng)標(biāo)志物的預(yù)后影響 關(guān)于預(yù)后因素，多因素分析顯示，高齡（≥81 歲），高危的aa-IPI 評分（≥2分），Ann Arbor Ⅲ-Ⅳ期，淋巴結(jié)外受累/骨髓受累，乳酸脫氫酶升高同較差的OS 相關(guān)。見表2。多因素分析顯示，高齡（≥81 歲），高危的aa-IPI 評分（≥2分），Ann Arbor Ⅲ-Ⅳ期，骨髓受累，乳酸脫氫酶升高同較差的PFS 相關(guān)。見表3。

2.4 根據(jù)骨髓累及-乳酸脫氫酶（LB）評分進(jìn)行風(fēng)險預(yù)測 在多變量分析中，淋巴瘤骨髓累及和乳酸脫氫酶升高是OS/PFS 的獨(dú)立危險因素。利用淋巴瘤骨髓累及和乳酸脫氫酶升高這2 個參數(shù)將患者分為3 個風(fēng)險組：骨髓累及-乳酸脫氫酶（LB）評分低危（骨髓無淋巴瘤累及，且乳酸脫氫酶＜245 U/L，=38）；中危（骨髓有淋巴瘤累及，或乳酸脫氫酶≥245 U/L=65）;和高危（骨髓有淋巴瘤累及，且乳酸脫氫酶≥245U/L，=36）。低危、中危和高危人群的5年OS/PFS 分別為90.9%/73.1%，58.4%/51.3% 和 28.2%/20.5%；＜0.001。而用IPI 評分5年OS 分別為：低危(=14)100%，低中危（=29）65.6%，中高危（=34）64.5%，高危（=62）48.3%，=0.008），aa-IPI5年OS 分別為低危（=20）87.5%，中危（=27）95.7%，高危（=92）42.4%，＜0.001）。上述這些結(jié)果表明，LB評分可用于識別少數(shù)IPI 和aa-IPI 無法識別的不良預(yù)后（5年OS，28.2%）的高?；颊摺?/p>

針對5年OS、LB 評分的Harrell c 指數(shù)高于IPI和aa-IPI 的（0.7610.719，0.649）。見表4。5年的PFS 也有一樣的結(jié)論（0.7210.692，0.634）。

表2 整體生存的預(yù)后的單因素和多因素Cox 回歸分析

表3 單因素和多因素Cox 回歸分析無進(jìn)展生存期

LB 低危組平均年齡（69.6±7.4）歲，男性比例50.0%；中危組平均年齡（69.4±7.6）歲，男性比例61.5%；高危組平均年齡（69.6±7.4）歲，男性比例61.1%。

表4 Harrell'S C 統(tǒng)計的生存/無進(jìn)展生存預(yù)測

3 討論

國際預(yù)后指數(shù)（IPI）于1993年被提出用于預(yù)測彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者的生存[5]。IPI包括5 個臨床因素：年齡、疾病Ann Arbor 分期、東部合作腫瘤組（ECOG）的一般狀態(tài)評分（PS）、血清乳酸脫氫酶水平（LDH）和結(jié)外受累部位的數(shù)量。即使在利妥昔單抗時代，IPI 仍可用于預(yù)測生存。但是，它對預(yù)后差的患者的辨別能力不是最佳的[7]。利妥昔單抗聯(lián)合化療的廣泛應(yīng)用對IPI 在DLBCL 中的預(yù)后分層能力提出了極大的挑戰(zhàn)，為此有研究者出了aa-IPI 評分系統(tǒng)[5]，僅納入LDH、ECOG 評分、Ann Arbor 分期3 個因素進(jìn)行危險分層。目前國內(nèi)尚無應(yīng)用aa-IPI 評分用于老年DLBCL 預(yù)后分層的報道。對于接受R—CHOP 方案的老年DLBCL 患者者，盡管Harrell's C 統(tǒng)計顯示aa-IPI 的危險評估能力可能較IPI更佳，但根據(jù)aa-IPI 評分的低危、中危、高?；颊叩?年OS 率分別為87.5%、95.7%、42.4%，提示利妥昔單抗的應(yīng)用使aa-IPI 對老年DLBCL 患者危險分層能力其實(shí)也有限。

本項(xiàng)研究首先調(diào)查了預(yù)后因素。一些發(fā)現(xiàn)與先前的研究結(jié)果一致。在這項(xiàng)研究中確定的獨(dú)立預(yù)后因素包括高危的aa-IPI 評分，高齡和骨髓受累，LDH 升高，這在先前的研究中也有提及[8]。據(jù)報道，診斷為DLBCL 患者的骨髓淋巴瘤累及率為10%～30%[8]，在診斷淋巴瘤患者的過程中，既往常用的手段包括骨髓形態(tài)學(xué)檢測和骨髓活檢病理檢查[9]。如果患者淋巴瘤骨髓累及，就與不良預(yù)后相關(guān)，包括較短的總生存期（OS），較短的無進(jìn)展生存期（PFS）[10]。然而，最近的指南指出，與傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)和免疫組化相比，正電子發(fā)射斷層掃描與計算機(jī)斷層掃描（PET-CT）、骨髓流式細(xì)胞學(xué)更為敏感[11-12]。故本研究采納骨髓活檢、骨髓流式、PET 檢測3 種檢查方式。

本研究表明，淋巴瘤骨髓累及和LDH 升高與老年DLBCL 患者的OS 有關(guān)，同aa-IPI、IPI 相比，兩者組合的LB 積分預(yù)測效率更好。本研究中使用Harrell's C 統(tǒng)計進(jìn)一步評價IPI、aa-IPI、LB 在DLBCL 中預(yù)后分層能力，LB 組預(yù)測OS 及PFS 的C-index 均高于IPI、aa-IPI 組，其結(jié)果與生存分析結(jié)果一致。

這項(xiàng)研究有一些局限性。首先，這是樣本量相對較少的回顧性研究，且隨訪期短。因此，需要較大的前瞻性研究，需要更長的隨訪時間，以確認(rèn)骨髓淋巴瘤累及和乳酸脫氫酶高水平聯(lián)合LB積分的預(yù)后價值。還需要進(jìn)行驗(yàn)證研究以確認(rèn)LB 評分對老年患者預(yù)后的影響。