朱月敏 劉娟 尹航 殷顯德 劉猛 盧雙動(dòng) 袁亞松 韓建鵬 王姣姣

(1.河北省涿州市醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北涿州 072750；2.河北省保定市第二中心醫(yī)院急診內(nèi)科，河北涿州 072750；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院急診科，北京 100038)

急性腦梗死(Acute cerebral infarction,ACI)是指大腦供血不足引起的腦缺血缺氧進(jìn)而造成腦組織壞死，是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見(jiàn)腦血管疾病[1]。隨著人民生活水平的提高，該病患病率呈明顯上升趨勢(shì)。ACI 常并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、冠心病，具有發(fā)病率高、死亡率高，高復(fù)發(fā)傾向等特點(diǎn)，對(duì)患者及其家屬生活造成嚴(yán)重影響[2]。因此，研發(fā)新的治療藥物對(duì)于提高ACI 患者存活率和改善預(yù)后具有重要意義。

阿加曲班是一種新型直接凝血酶抑制劑，具有起效快、作用時(shí)間短、出血傾向小、無(wú)免疫原性等優(yōu)點(diǎn)，能有選擇、可逆地與凝血酶催化活性位點(diǎn)結(jié)合，不依賴體內(nèi)抗凝血酶水平，直接抑制凝血酶?？梢种颇附閷?dǎo)的內(nèi)皮素-1 的釋放，促進(jìn)血管內(nèi)皮恢復(fù)，增加缺血部位的腦血流量，縮小缺血半暗帶，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[3]。2004 年ARGIS-1 研究結(jié)果證實(shí)阿加曲班在急性缺血性卒中提供了安全的抗凝治療[4]。2012 年Stroke 雜志指出阿加曲班和靜脈注射tPA 聯(lián)合治療對(duì)中度神經(jīng)功能缺損的患者是安全的，并且比單獨(dú)應(yīng)用tPA 效果更加顯著[5]。探討阿加曲班對(duì)ACI 患者的影響，為治療ACI 提供更多選擇。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016 年4 月至2018 年4 月收治的急性腦梗死患者72 例。其中，男性40 例，女性32 例，平均年齡(62.3±16.7)歲。按照入院順序?qū)⒒颊叻殖蓛山M：阿加曲班治療組（研究組）及常規(guī)治療組（對(duì)照組），每組各36 例。兩組患者在年齡、性別、病情嚴(yán)重程度、并發(fā)疾病等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。該項(xiàng)研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 入選和排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：18～80 歲腦梗死患者；符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)頭部CT 或者M(jìn)RI 證實(shí)；伴有肢體運(yùn)動(dòng)障礙；無(wú)精神和意識(shí)障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病前有嚴(yán)重感染及出血傾向者；對(duì)阿加曲班過(guò)敏者；合并肺栓塞、心肌梗死者；嚴(yán)重肝腎功能衰竭患者；長(zhǎng)期應(yīng)用激素患者；惡性腫瘤或預(yù)計(jì)生存期不到3 個(gè)月者，近期手術(shù)者；妊娠、哺乳期患者。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者入院后進(jìn)行調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡、控制血壓及血糖和降脂常規(guī)治療，給予阿司匹林腸溶片、阿托伐他汀鈣和丹參川芎嗪注射液等藥物。研究組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上增加阿加曲班治療。第1、2 天，將60mg 阿加曲班注射液加到500mL生理鹽水中，用輸注泵靜脈滴注24h；第3、4、5 天，將阿加曲班注射液(10mg)加到生理鹽水(100mL)中，在3h 內(nèi)完成泵注，2 次/d；第6、7、8、9、10 天，將阿加曲班注射液(10mg)加到生理鹽水(100mL)中，在3h 內(nèi)完成泵注，1 次/d。阿加曲班治療共用10d，常規(guī)治療共用28d，在治療完畢后再進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.4 評(píng)定指標(biāo)

（1）神經(jīng)功能缺損評(píng)分。根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)神經(jīng)功能缺損進(jìn)行評(píng)分。分別評(píng)定治療前和治療后患者的神經(jīng)功能缺損程度。（2）Hcy、hs-CRP 及Fib 水平檢測(cè)。在治療前及治療后采集患者清晨空腹時(shí)肘靜脈血8mL，分為兩管各4mL。一管含有分離膠，另一管含枸櫞酸鈉抗凝溶液，3000r/m 離心10min，分離血清或血漿并于-80℃冰箱保存?zhèn)溆谩＿\(yùn)用循環(huán)酶法檢測(cè)血清Hcy 水平，所用儀器是日立7600 全自動(dòng)化生化分析儀。所用試劑盒來(lái)自四川邁克生物有限公司。運(yùn)用乳膠比濁法檢測(cè)血清hs-CRP 水平，檢測(cè)儀器日立7600 全自動(dòng)化生化分析儀，試劑來(lái)源于西班牙Biosystems S.A.。采用RAC-100 全自動(dòng)凝血儀檢測(cè)血漿Fib 水平，試劑購(gòu)自長(zhǎng)島生物有限公司。所有操作均是參考試劑盒說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格執(zhí)行。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

基本治愈：NIHSS 評(píng)分降低≥90%；顯著進(jìn)步：45%＜NIHSS 評(píng)分降低＜90%；進(jìn)步：18%＜NIHSS 評(píng)分降低≤45%；無(wú)變化：NIHSS 評(píng)分降低≤18%。總有效率=（基本治愈數(shù)+顯著進(jìn)步數(shù)+進(jìn)步數(shù)）/總患者數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和率表示，組間比較采用PearsonX2檢驗(yàn)。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析。P＜0.05 表示差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

阿加曲班治療組總有效率為91.67%，高于對(duì)照組的72.2%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（X2=6.400，P=0.024），見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較

兩組患者治療前的神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較的差異無(wú)顯著性（P＞0.05）。治療后，兩組患者的神經(jīng)功能缺損評(píng)分均明顯降低（P＜0.05），且阿加曲班治療組患者的神經(jīng)功能缺損評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表1 兩組患者臨床治療效果比較

表2 兩組患者治療前后神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較（）

表2 兩組患者治療前后神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較（）

注：與本組治療前比較，***P＜0.001；與對(duì)照組治療后比較，###P＜0.001。

2.3 兩組治療前后血清Hcy、hs-CRP 及血漿Fib 水平比較

治療前，對(duì)照組和阿加曲班治療組患者的血清Hcy、hs-CRP 及血漿Fib 水平比較無(wú)明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清Hcy、hs-CRP和血漿Fib 水平均明顯降低（P＜0.05），且阿加曲班治療組患者血清的Hcy、hs-CRP 和血漿Fib 水平均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后Hcy、hs-CRP 及Fib 水平比較（）

表3 兩組患者治療前后Hcy、hs-CRP 及Fib 水平比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05，##P＜0.01。

3 討論

腦梗死發(fā)病率約為100～200 人/10 萬(wàn)人，其中10%～14%的患者年齡在18～45 歲之間。ACI是由大腦供血的血管阻塞引起的，可通過(guò)計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)血管造影和磁共振血管造影(MRI)無(wú)創(chuàng)檢測(cè)[6,7]。ACI 在中國(guó)老年人中發(fā)病率較高，若未及時(shí)有效治療，預(yù)后較差，并且患者身體健康和生活質(zhì)量也會(huì)受到嚴(yán)重的影響。研究證實(shí)該病發(fā)生與脂質(zhì)沉積和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[8,9]。

溶栓、抗凝是治療腦梗死的常規(guī)方法，但神經(jīng)功能損傷和復(fù)發(fā)問(wèn)題仍是神經(jīng)內(nèi)科當(dāng)前主要研究問(wèn)題。2004 年ARGIS-1 研究結(jié)果證實(shí)阿加曲班在急性缺血性卒中提供了安全的抗凝治療[4]。在美國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)應(yīng)用阿加曲班聯(lián)合其他藥物治療近端顱內(nèi)動(dòng)脈閉塞的腦梗死患者的研究顯示，應(yīng)用阿加曲班具有很好的治療效果和安全性[10]。國(guó)內(nèi)研究結(jié)果顯示其在大動(dòng)脈狹窄及后循環(huán)梗死中，效果明顯，無(wú)明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)[11]。研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，阿加曲班治療組的總有效率明顯增加。目前，國(guó)際上已提出許多神經(jīng)系統(tǒng)缺陷評(píng)分方法，其中NIHSS 評(píng)分是腦卒中患者神經(jīng)功能評(píng)估量表之一，能有效反映患者神經(jīng)功能缺損，準(zhǔn)確判斷預(yù)后[12]。因此，NIHSS 已被廣泛用于ACI 患者的神經(jīng)功能評(píng)分[13,14]。研究結(jié)果顯示阿加曲班治療后，ACI 患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分明顯降低，并且顯著低于對(duì)照組。以上研究結(jié)果表明阿加曲班可有效治療ACI。

同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是半胱氨酸同系物，是一種含硫氨基酸，可循環(huán)轉(zhuǎn)化為蛋氨酸，也可轉(zhuǎn)化為磷酸嘧啶-5 所需要的半胱氨酸[15,16]。Hcy 在ACI 患者中呈高表達(dá)[17]，血清Hcy 濃度升高可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，導(dǎo)致血栓形成[18,19]。急性期反應(yīng)蛋白能加速炎癥介質(zhì)的釋放，激活免疫系統(tǒng)，與損傷程度密切相關(guān)，可作為評(píng)價(jià)ACI 起始發(fā)育的重要生物標(biāo)志物。C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)是一種用于臨床評(píng)估炎癥反應(yīng)的常見(jiàn)急性期反應(yīng)蛋白[20,21]；超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)的測(cè)定方法更精確、更敏感，其已成為心血管疾病最強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)因子之一。纖維蛋白(fibrinogen,Fib)是一種凝血因子，也是肝臟產(chǎn)生的急性期反應(yīng)蛋白，參與凝血[22]。Fib 濃度越高，全血粘度越高，加速血小板聚集和血栓形成，從而惡化腦梗死[23]?；贖cy、hs-CRP和Fib 是監(jiān)測(cè)急性腦梗死患者的重要生化指標(biāo)，研究探討了阿加曲班治療對(duì)ACI 患者Hcy、hs-CRP和Fib 水平的影響。結(jié)果顯示，對(duì)照組和阿加曲班組治療后患者的血清Hcy、hs-CRP 和血漿Fib 水平均發(fā)生明顯降低，且阿加曲班治療組患者血清Hcy、hs-CRP 和血漿Fib 濃度更低。提示阿加曲班對(duì)ACI 患者血清的Hcy、hs-CRP 和血漿Fib 水平抑制作用優(yōu)于對(duì)照組藥物。

總之，阿加曲班對(duì)ACI 患者的治療作用機(jī)制可能與其調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、炎癥和抗凝有關(guān)。阿加曲班治療ACI 可提升總有效率，降低ACI 患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分以及血清Hcy、hs-CRP 和血漿Fib 濃度。然而阿加曲班通過(guò)何種具體分子機(jī)制影響ACI 的發(fā)生發(fā)展仍需要進(jìn)一步深入探討。