馬興換，劉楠楠

(1 微山縣第三人民醫(yī)院，山東微山 277600；2 中日友好醫(yī)院，北京 100029 )

近年來(lái)，抗生素耐藥性問(wèn)題日益突出，是一個(gè)亟需解決的健康負(fù)擔(dān)。僅在美國(guó)和歐洲，每年就有5.6萬(wàn)人死于抗生素耐藥感染[1-2]。據(jù)抗菌藥物耐藥性回顧估計(jì)，若不采取干預(yù)手段，到2050年，每年將有1000萬(wàn)人死于抗生素耐藥感染，全球經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)將100萬(wàn)億美元。其中，銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和腸桿菌等多重耐藥的革蘭陰性菌的威脅在全球范圍內(nèi)不斷擴(kuò)大[3-4]，然而對(duì)于耐藥革蘭陰性菌引起的感染，目前的治療方案具有極大的局限性。因此，迫切需要針對(duì)多重耐藥革蘭氏陰性菌的新型高效藥物[5-6]。

2019年11月14日，日本藥企鹽野義(Shionogi)研究開(kāi)發(fā)的注射粉針劑Fetroja?，獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，其藥效成分為頭孢地爾(結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖 1)。頭孢地爾屬于頭孢菌素類抗生素，適用于18歲及以上有限或沒(méi)有替代治療選擇的患者治療由易感革蘭陰性菌引起的復(fù)雜性尿路感染(complicated urinary tract infections,cUTI)及腎盂腎炎[7-10]。頭孢地爾的成功上市為解決抗生素耐藥性的問(wèn)題提供了一種有效的方案。本文主要對(duì)頭孢地爾的作用機(jī)制、構(gòu)效關(guān)系、藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)、臨床療效和不良反應(yīng)進(jìn)行概述。

1 頭孢地爾作用機(jī)制

革蘭陰性菌具有特殊的雙層膜結(jié)構(gòu)，使許多已上市的頭孢菌素類抗生素?zé)o法到達(dá)其作用靶點(diǎn)青霉素結(jié)合蛋白(penicillin-binding proteins,PBPs)，而不能發(fā)揮抑菌活性[11,12]。頭孢地爾的獲批，填補(bǔ)了過(guò)去50多年沒(méi)有一款能針對(duì)革蘭陰性菌新作用機(jī)制抗生素問(wèn)世的空白。

圖1 頭孢地爾結(jié)構(gòu)式

頭孢地爾是一種頭孢菌素類抗生素，通過(guò)獨(dú)特的穿透革蘭陰性菌細(xì)胞膜的作用機(jī)制，而發(fā)揮抗菌活性，具體作用機(jī)制如圖2所示。首先，頭孢地爾作為鐵載體與細(xì)胞外游離的Fe3+結(jié)合，形成頭孢地爾-三價(jià)鐵離子結(jié)合體。然后，結(jié)合體部分的頭孢地爾借助細(xì)菌鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白由細(xì)胞膜外膜主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)至周質(zhì)，另一部分頭孢地爾是通過(guò)孔蛋白通道的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)至周質(zhì)，使得頭孢地爾在周質(zhì)中富集。這種“特洛伊木馬”策略使得頭孢地爾在革蘭氏陰性菌的細(xì)胞周質(zhì)中達(dá)到更高的濃度，然后結(jié)合PBPs受體，破壞細(xì)菌細(xì)胞壁的形成，從而發(fā)揮抑菌活性[11-13]。

2 頭孢地爾構(gòu)效關(guān)系

微生物來(lái)源的鐵載體是一種天然的鐵螯合分子，大部分細(xì)菌都可以產(chǎn)生、釋放，使鐵離子進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞以促進(jìn)細(xì)菌的生存和生長(zhǎng)。天然鐵載體主要化學(xué)結(jié)構(gòu)包括鄰苯二酚、羥肟酸鹽和羧酸鹽，具有Fe3+高親和力，在鐵限制的環(huán)境下，能有效地獲得Fe3+形成鐵螯合物[13]。頭孢地爾是根據(jù)天然鐵載體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，以頭孢菌素類抗生素基本母核7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為基本母核，進(jìn)行C-3、C-7位側(cè)鏈結(jié)構(gòu)修飾制得的衍生物，構(gòu)效關(guān)系見(jiàn)圖 3[14]。

研究構(gòu)效關(guān)系表明[13-15]，頭孢地爾在7-ACA基本母核C-3位側(cè)鏈上引入吡咯烷鎓基團(tuán)，提高了抗菌活性及對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，在C-7位側(cè)鏈上引入羧基丙氧基亞氨基基團(tuán)，可改善跨外膜轉(zhuǎn)運(yùn)。頭孢地爾最重要的結(jié)構(gòu)修飾是在C-3側(cè)鏈末端引入一個(gè)具有鐵載體活性的氯鄰苯二酚基團(tuán)，但是，值得注意的是若氯鄰苯二酚中-OH甲基化形成甲氧基的形式，則失去螯合Fe3+的活性，進(jìn)而造成抗菌活性降低。頭孢地爾在7-ACA基本母核上進(jìn)行C-3、C-7側(cè)鏈上的結(jié)構(gòu)修飾，一方面增強(qiáng)了對(duì)β-內(nèi)酰胺酶及碳青霉烯酶的穩(wěn)定性，另一方面具有對(duì)靶點(diǎn)青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)高親和性，均有效地增強(qiáng)了抗耐藥性革蘭氏陰性菌的活性。

圖2 頭孢地爾作用機(jī)制

3 頭孢地爾的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)

研究表明[16-19]，頭孢地爾在體內(nèi)外對(duì)大多數(shù)革蘭陰性菌及對(duì)碳青霉烯類耐藥的腸桿菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌均有很強(qiáng)的抑制作用。

圖3 頭孢地爾構(gòu)效關(guān)系

頭孢地爾的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)特點(diǎn)分析，藥代動(dòng)力學(xué)呈線性，主要通過(guò)腎臟排泄，t1/2為2～3 h，蛋白質(zhì)結(jié)合率為58%[20-22]。頭孢地爾為時(shí)間依賴性抗生素，PK/PD主要參數(shù)為?%T＞MIC，大多數(shù)患者給藥間隔8 h、注射給藥量大于2 g/3 h，頭孢地爾的PK/PD靶值?%T＞MIC為75%優(yōu)于其他頭孢菌素類抗菌藥物的60%～70%，達(dá)到最佳細(xì)胞學(xué)療效。對(duì)于肌酐清除率＞120 mL/min的腎功能亢進(jìn)患者(ARC)，通過(guò)增加給藥次數(shù)至2 g/6 h即可達(dá)到治療目的。頭孢地爾單劑量、多劑量給藥在健康及腎損害患者中均表現(xiàn)出良好的耐受性，根據(jù)?%T＞MIC的PTA，選擇給藥間隔為8 h、注射給藥2 g持續(xù)3 h以上的給藥量作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案[20-22]。值得注意的是，在治療復(fù)雜性尿路感染APEKES-cUTI研究中發(fā)現(xiàn)即使感染沒(méi)有嚴(yán)重腎疾病的患者也可能有ARC，使用建議的劑量方案頭孢地爾在血漿中的暴露量MIC≤4 μg/mL即可以對(duì)革蘭氏陰性菌發(fā)揮殺菌活性[20,23-24]。

綜合頭孢地爾PK/PD的特點(diǎn)分析，頭孢地爾對(duì)革蘭陰性菌及對(duì)碳青霉烯類耐藥菌均有很強(qiáng)的抑制作用且耐受性良好，為大多數(shù)及腎功能不全的患者在臨床治療中提供給藥方案[20,23,24]。

4 頭孢地爾的臨床療效及不良反應(yīng)

頭孢地爾在臨床上用于18歲及以上有限或沒(méi)有替代治療選擇的患者治療復(fù)雜性尿路感染(cUTI)及腎盂腎炎[7-10]。隨機(jī)、多國(guó)、雙盲治療復(fù)雜性尿路感染APEK-cUTI的研究結(jié)果表明，頭孢地爾治療組的復(fù)合響應(yīng)率為72.6%、革蘭陰性菌根除率為73%、臨床治愈率為89.7%，亞胺培南/西司他丁聯(lián)合用藥對(duì)照組復(fù)合響應(yīng)率為54.6%、革蘭陰性菌根除率為56.3%、臨床治愈率為87.4%，達(dá)到了臨床治愈和病原菌根除的主要終點(diǎn)。不良反應(yīng)方面[23-25]，碳青霉烯類革蘭陰性菌感染導(dǎo)致的院內(nèi)肺炎、血液感染或敗血癥患者，在多國(guó)、隨機(jī)、周期28d的開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)中，頭孢地爾治療組全因死亡率24.8%高于BAT最佳治療組的18.4%。頭孢地爾與其他β-內(nèi)酰胺類抗菌藥類似引起過(guò)敏反應(yīng)，發(fā)生率為0.3%。另外，頭孢地爾和幾乎所有系統(tǒng)性抗菌藥均會(huì)改變正常的結(jié)腸菌群，導(dǎo)致艱難梭菌過(guò)度生長(zhǎng)，引起相關(guān)性腹瀉。此外，頭孢地爾與誘發(fā)癲癇和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)也有關(guān)性，因此對(duì)于具有癲癇病史的患者，應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整頭孢地爾的給藥劑量。

5 小結(jié)

頭孢地爾是一種新型鐵載體頭孢菌素類抗菌藥物，臨床上用于治療復(fù)雜性尿路感染及腎盂腎炎。頭孢地爾以獨(dú)特新穎的“特洛伊木馬”策略作用機(jī)制，對(duì)大多數(shù)革蘭氏陰性菌及對(duì)碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和嗜麥芽硫桿菌均有很強(qiáng)的抑制作用，為解決革蘭陰性菌的耐藥性問(wèn)題提供了一種有效的治療方案。