唐炯，劉穎*

(四川省第二中醫(yī)醫(yī)院，成都 610031)

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展與醫(yī)療水平的提高，近年來，由于免疫抑制劑、廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素等藥物的廣泛使用，腫瘤化放療、實(shí)體器官移植等技術(shù)的廣泛開展，真菌感染的患者大大增加[1]。自1955年第一個(gè)抗真菌藥兩性霉素問世以來[2]，各類抗真菌藥物成為治療真菌感染的重要“武器”。但隨著抗真藥物在臨床的廣泛應(yīng)用，其藥品不良反應(yīng)(Adverse Drug Reactions，ADR)也逐漸增多，本文對(duì)2000年—2019年有關(guān)抗真菌藥物的不良反應(yīng)文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行回顧性綜述分析，旨在為臨床合理應(yīng)用抗真菌藥物提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

依據(jù)《新編藥物學(xué)》主要指治療系統(tǒng)性真菌感染的4大類即多烯類、三唑類、棘白菌素類、嘧啶類常用抗真菌藥物的藥品名稱(包括藥品通用名和常見名稱)如“兩性霉素”及“二性霉素”為主題詞，“不良反應(yīng)”、“不良事件”、“副作用”、“副反應(yīng)”、“安全性”為副主題詞檢索2000年—2019年內(nèi)《中國期刊全文數(shù)據(jù)庫》、《萬方數(shù)字化期刊全文庫》、《中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP維普)》中的相關(guān)文獻(xiàn)。下載原文，按照預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)和內(nèi)容進(jìn)行記錄。

1.2 資料入選標(biāo)準(zhǔn)

詳盡記錄單個(gè)或數(shù)個(gè)病例使用抗真菌藥物后發(fā)生ADR的病例報(bào)道或醫(yī)療機(jī)構(gòu)一段時(shí)間內(nèi)使用抗真菌藥物的患者發(fā)生ADR的分析報(bào)告。篩除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)(僅保留發(fā)表日期排在前面的文獻(xiàn))。

1.3 資料收集及納入

按“1.1”項(xiàng)檢索方法得到有關(guān)文獻(xiàn)3702篇，符合“1.2”項(xiàng)入選標(biāo)準(zhǔn)并考慮排除標(biāo)準(zhǔn)后的文獻(xiàn)有235篇 。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析方法

根據(jù)文獻(xiàn)提供資料，分類整理抗真菌藥物發(fā)生ADR的例數(shù)，應(yīng)用Excel對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總篩選，對(duì)ADR情況進(jìn)行歸類并分析其發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 年齡與性別

共計(jì)報(bào)道藥物不良反應(yīng)565例，所報(bào)道的ADR病例中，年齡最小患者為20d，年齡最大患者為96歲，平均年齡為48.6歲，年齡分布見表1。565例ADR患者中，其中男性患者超過一半，為304例，性別分布見表2。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間

抗真菌藥所致的ADR，發(fā)生時(shí)間各不相同。報(bào)道的病例中使用抗真菌藥物后發(fā)生ADR時(shí)間最短的不到1min(過敏性休克)，而報(bào)道發(fā)生ADR時(shí)間最長的為超過兩個(gè)月(月經(jīng)紊亂、皮膚色素沉著等)，文獻(xiàn)中給出具體不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間的病例中，不良反應(yīng)發(fā)生在用藥的1～3d比例最大?？拐婢幬锼翧DR發(fā)生時(shí)間見表3。

表1 ADR患者的年齡分布

2.3 抗真菌藥物致ADR的發(fā)生率、發(fā)生類型及構(gòu)成比

報(bào)告使用抗真菌藥物出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)565例，其中三唑類抗真菌藥ADR個(gè)案報(bào)告最多，為407例；其次多烯類為108例；棘白菌素類為14例。各類抗真菌藥ADR例數(shù)見表4?？拐婢幬锊涣挤磻?yīng)以肝膽胰系統(tǒng)、過敏反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)多見，分別為130例(占23.01%)、83例(占14.69%)、82例(占14.51%)。報(bào)告ADR累及系統(tǒng)/部位、構(gòu)成比及臨床表現(xiàn)見表5。

3 結(jié)論與討論

從年齡分布上看，抗真菌藥導(dǎo)致的ADR在20歲～49歲的青中年年齡段例數(shù)較多，推測(cè)其原因可能為青中年的生理機(jī)能、免疫應(yīng)答等是人體一生中最強(qiáng)階段，因而是某些藥物不良反應(yīng)的“易感人群”。這也提醒我們醫(yī)務(wù)人員，在老年患者中使用全身性抗真菌藥時(shí)需密切監(jiān)護(hù)患者用藥的安全性的同時(shí)也需警惕抗真菌藥在青中年患者上使用時(shí)發(fā)生不良反應(yīng)的可能。而從性別分布上看，男性患者比例多于女性，可能因?yàn)槊庖吖δ艿拖氯鏗IV感染患者[3]、慢阻肺患者[4]男性比例多于女性，故男性患者真菌感染的比例大于女性，造成使用抗真菌藥物的男性患者比例多于女性，進(jìn)而反映出男性患者出現(xiàn)ADR的比例大于女性。此外，男性患者比例多于女性可能是因?yàn)槟行晕鼰煹谋壤笥谂?，而長期吸煙可能影響肝臟中的藥物代謝酶的數(shù)量、活性，導(dǎo)致抗真菌藥物在機(jī)體內(nèi)的暴露量發(fā)生變化[5]，最終導(dǎo)致發(fā)生不良反應(yīng)的男性比例大。

表2 ADR患者的性別分布

表3 抗真菌藥所致藥物不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間

表4 ADR累及系統(tǒng)/部位、構(gòu)成比及臨床表現(xiàn)

表5 各類抗菌藥物致 ADR 例數(shù)

抗真菌藥物引起各類ADR的時(shí)間有所差異，一般情況下過敏性休克、皮疹、瘙癢等癥狀能夠在應(yīng)用的早期出現(xiàn)，但由于抗真菌藥如伏立康唑在人體內(nèi)通過肝酶系統(tǒng)代謝具有飽和性，呈非線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，且因?yàn)橄嚓P(guān)藥物代謝酶有基因多態(tài)性導(dǎo)致的快慢代謝之分[6]，導(dǎo)致個(gè)體差異較大。此外，抗真菌藥在體內(nèi)往往還受年齡、生理病理狀態(tài)、營養(yǎng)狀態(tài)、合并用藥等因素的影響，故發(fā)生ADR的時(shí)間較難預(yù)測(cè)。建議有條件的醫(yī)院可對(duì)部分高?；颊哌M(jìn)行治療藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)，甚至基因檢測(cè)，以個(gè)體化的調(diào)整抗真菌藥物的給藥劑量，而并非僅僅通過體重來制定給藥劑量。

本研究中，各類抗真菌藥的ADR報(bào)道的例數(shù)中以三唑類最多，尤其以伏立康唑最多見，分析其原因?yàn)樗{入的文獻(xiàn)為2000年以后的文獻(xiàn)，而兩性霉素、特比萘芬、氟胞嘧啶包括伊曲康唑等在2000年以前使用較多；而像卡泊芬凈等棘白菌素類抗菌真菌藥由于上市時(shí)間比較晚，加之藥物可及性等因素，其使用目前并不是十分廣泛，故其ADR報(bào)道的例數(shù)也較少。

抗真菌藥引起的ADR類型較多的是肝損傷/肝功能異常、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、過敏反應(yīng)。有文獻(xiàn)報(bào)道，抗菌藥物導(dǎo)致的肝功能異常的發(fā)生率在藥物性肝損傷中約占1/10左右，而其中抗真菌藥相關(guān)性肝損占到抗菌藥物的三成以上[7-8]?？拐婢幰鸬母螕p傷/肝功能異常的機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為可能是由于藥物劑量偏大時(shí)，或者在體內(nèi)代謝異常時(shí)，活性基團(tuán)和自由基等大量消耗肝臟內(nèi)的谷胱甘肽的物質(zhì)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激、鈣-ATP的自穩(wěn)性遭到破壞，從而引起肝功能異常甚至損傷[9]。而像伏立康唑、氟康唑等藥物既是CYP450的底物又是其抑制劑，容易導(dǎo)致藥物在體內(nèi)劑量波動(dòng)及出現(xiàn)與其他藥物的相互作用，引起肝功能異常?？拐婢幬镆鸬母螕p傷的危險(xiǎn)因素有：年齡，老年藥物清除速率減慢；營養(yǎng)狀況，低蛋白飲食可降低CYP450酶的活性；基礎(chǔ)疾病，有糖尿病、病毒性肝炎等[9]?？拐婢委熞话惘煶梯^長，故需定期監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)，如有相關(guān)危險(xiǎn)因素，更應(yīng)引起醫(yī)務(wù)人員的重視。

抗真菌藥物引起的神經(jīng)/精神癥狀如幻視、幻聽、精神亢奮等癥狀的機(jī)制可能與藥物穿透血腦屏障的濃度相關(guān)，從而影響神經(jīng)系統(tǒng)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和/或抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[10]，其具體機(jī)制還需進(jìn)一步深入研究。故在制定給藥方案時(shí)，應(yīng)避免給藥劑量過大。

過敏反應(yīng)也是抗真菌藥報(bào)道最多的ADR之一，由于免疫系統(tǒng)的參與而導(dǎo)致的藥物過敏反應(yīng)約占藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的1/6[11]。藥物誘發(fā)過敏反應(yīng)的機(jī)制十分復(fù)雜，包括一些列細(xì)胞因子、淋巴細(xì)胞、補(bǔ)體等引起的炎癥瀑布。過敏反應(yīng)不僅僅累及皮膚，也可累及肝臟、心臟、腎臟、造血系統(tǒng)等各種器官和組織，故在使用抗真菌藥物前應(yīng)詳細(xì)詢問患者及其家族的過敏史，并對(duì)用藥的全過程進(jìn)行監(jiān)護(hù)?？拐婢幬镆鸬钠渌麬DR類型如低血糖、低鉀血癥、陣發(fā)性室性心動(dòng)過速等雖不及肝損傷、過敏反應(yīng)多見，但可能引起患者死亡或器官功能不可逆損傷等嚴(yán)重后果，也需引起醫(yī)務(wù)工作者的重視。

本研究中的相關(guān)數(shù)據(jù)均來自國內(nèi)醫(yī)院或ADR監(jiān)測(cè)中心，從結(jié)果來看，同國外系統(tǒng)性抗真菌藥的ADR相關(guān)研究結(jié)果基本一致。一項(xiàng)由巴西東南部教學(xué)醫(yī)院進(jìn)行的回顧性橫斷面研究[12]顯示，183例接受全身抗真菌治療(治療藥物主要包括兩性霉素、氟康唑、伏立康唑)的患者，其中53例患者出現(xiàn)抗真菌藥引起的ADR，出現(xiàn)ADR的患者平均年齡為43歲，ADR出現(xiàn)頻率較高的分別為過敏反應(yīng)(45%)和肝功能異常(30%)。法國的Girois等研究者對(duì)治療侵襲性真菌感染的抗真菌藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析[13]，共納入54項(xiàng)研究及近1萬研究者，研究結(jié)果中的不良反應(yīng)類型也同國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。

鑒于現(xiàn)有傳統(tǒng)的抗真菌藥物的安全性問題及不斷增加的耐藥性，臨床迫切需要新的高效低毒的抗真菌藥物滿足治療需求。三唑類抗真菌藥物目前是使用最為廣泛的一類抗真菌藥，近年來泊沙康唑和艾沙康唑先后通過FDA批準(zhǔn)上市，而正處于研究階段的雷夫康唑(Ravuconazole)、阿巴康唑(Albaconazole)及 VT-1161階段，這些新的三唑類抗真菌藥可能的優(yōu)勢(shì)有：（1）改進(jìn)藥動(dòng)學(xué)特性使血藥濃度更具穩(wěn)定性和可預(yù)測(cè)性；（2）通過藥物的修飾與改造減少對(duì)人類 CYP450的影響從而減少藥物間相互作用；（3）拓寬抗真菌譜[14]，從而成為治療真菌感染的理想選擇。除了正處于研究階段的幾種三唑類藥物外，目前，一種長效棘白菌素類抗真菌藥，CD101 也正處于研究中，在眾多實(shí)驗(yàn)中，CD101 表現(xiàn)出對(duì)其他棘白菌素敏感或耐藥的菌株均具有良好抗菌活性[14-15]。傳統(tǒng)的抗真菌藥物在真菌感染治療中占有重要地位，但限于開發(fā)全新抗真菌藥物耗時(shí)周期長、研發(fā)經(jīng)費(fèi)高，迫切需要新思路、新途徑來探尋安全有效的治療真菌的方法。而免疫療法(包括真菌疫苗、抗體療法、細(xì)胞免疫治療)和光動(dòng)力療法可能成為抗真菌治療新的答案[16,17]。

4 結(jié)語

抗真菌藥物所致藥物不良反應(yīng)，涉及全身多器官、多系統(tǒng)，可能給患者帶來嚴(yán)重后果，如器官機(jī)體功能的障礙，嚴(yán)重時(shí)可能危及生命。且由于抗真菌藥使用療程往往較長，因此，抗真菌藥物的合理應(yīng)用與監(jiān)護(hù)十分重要，醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格掌握抗真菌藥物的使用指征，藥師需對(duì)患者制定嚴(yán)格藥物監(jiān)護(hù)計(jì)劃，做好抗真菌藥物不良反應(yīng)的預(yù)見、預(yù)防，早發(fā)現(xiàn)、早處理，保證患者用藥安全。