高鳴 周清

21世紀以來肺癌的治療模式變化巨大，預后不斷改善，2010年-2014年診斷的中國肺癌患者5年生存率已經可以達到20%-30%，世界范圍內，肺癌患者的生存自2000年以來改善了5%-10%，而中國肺癌患者的生存改善甚至超過了10%[1]。60%以上的肺腺癌可以找到驅動基因[2]，包括人表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）、棘皮動物微管相關蛋白樣4（echinoderm microtubule-associated protein-like 4,EML4）/間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）和c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase,ROS1）基因融合等，并且針對上述突變的靶向藥物不斷推陳出新，明顯改善了肺腺癌患者的生存。但對于肺鱗癌，雖然占全部肺癌的25%-30%[3]，但常見驅動基因如EGFR突變和ALK基因重排的發(fā)生率很低，分別為約2.7%和1.5%-2.5%[4-6]，因此僅有少數鱗癌患者有機會接受EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitor, EGFRTKI）或ALK抑制劑治療。此外由于肺鱗癌獨特的臨床病理特點如中央型腫瘤、高齡、診斷時分期晚、合并癥較多等，使其治療充滿挑戰(zhàn)，但也正因為肺鱗癌基因突變復雜，反而成為可能從免疫治療獲益的人群。除了免疫治療，還有其他機制及通路的積極探索。本文旨在從化療、靶向治療、抗血管治療及免疫治療幾個方面回顧、總結近年來晚期肺鱗癌的治療進展，展望未來探索趨勢。

1 化療

眾所周知，絕大部分肺鱗癌無明確驅動基因，因此即使在TKI改變肺癌治療模式的時代，化療仍在晚期肺鱗癌的治療中有著不可替代的地位。含鉑雙藥方案是驅動基因陰性肺鱗癌的標準治療，為了提高含鉑方案的耐受性，日本和中國學者都在探索奈達鉑作為新型鉑類治療晚期肺鱗癌。來自日本的奈達鉑聯(lián)合多西他賽對比順鉑聯(lián)合多西他賽一線治療晚期肺鱗癌的研究結果[7]顯示奈達鉑組較順鉑組的生存略有優(yōu)勢［中位總生存期（overall survival,OS）13.6個月vs11.4個月，HR=0.81（95%CI: 0.65-1.02），P=0.037］，奈達鉑組降低3級以上非血液學毒性發(fā)生率（包括惡心、乏力、低鈉血癥和低鉀血癥等）的同時增加了3級以上血液學毒性發(fā)生率（包括白細胞減少、中性粒細胞減少及血小板減少）。來自我國的JUST研究結果[8]顯示意向性治療人群中奈達鉑聯(lián)合多西他賽組的中位無疾病進展生存期（progression-free survival, PFS）與對照組無明顯差異：PFS 4.63個月（95%CI: 4.43-5.10）vs4.23個月（95%CI:3.37-4.53）［HR=0.778 (90%CI: 0.599-1.009),P=0.056,4］，奈達鉑組降低了3級以上非血液學毒性（包括惡心嘔吐和肌酐異常）和部分血液學毒性（貧血）反應的發(fā)生率，但其3級以上血小板減少發(fā)生率高于對照組。因此對于不能耐受順鉑或卡鉑的患者，奈達鉑可作為晚期肺鱗癌患者一線治療的另一個選擇。除了鉑類以外的化療藥物也在進行探索，白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡鉑對比紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療的III期研究鱗癌亞組中[9]，白蛋白紫杉醇組的客觀緩解率（objective response rate, ORR）高于對照組［41%vs24%，緩解比值比（odds ratio, OR）=1.680（95%CI: 1.271-2.221），P＜0.001］，該方案也可以作為肺鱗癌晚期一線方案。

維持治療是晚期肺腺癌誘導治療后的標準治療模式。晚期肺鱗癌的同藥維持的IFCT-GFPC 0502研究[10]顯示，吉西他濱聯(lián)合順鉑誘導化療后單藥吉西他濱維持治療組較觀察組顯著延長了PFS［3.8個月vs1.9個月，HR=0.56（95%CI:0.44-0.72），P＜0.001]。另一項III期臨床試驗結果[11]也顯示：一線吉西他濱聯(lián)合順鉑誘導化療后單藥吉西他濱維持治療組對比最佳支持治療組顯著延長了至疾病進展時間（time to progression, ヰP）（3.6個月vs2.0個月，P＜0.001），在基線行為狀態(tài)評分（Karnofsky performance status, KPS）＞80分的患者有明顯的總生存獲益［中位OS 25.3個月vs12.2個月，HR=2.1（95%CI: 1.2-3.8）］。一項換藥維持的III期臨床研究結果[12]顯示：一線吉西他濱聯(lián)合順鉑化療后即給予多西他賽維持治療組較疾病進展后二線給予多西他賽治療組PFS顯著延長（5.7個月vs2.7個月，P=0.000,1），中位OS也有獲益趨勢（12.3個月vs9.7個月，P=0.085,3）。因此一線吉西他濱聯(lián)合鉑類誘導化療后疾病控制有效且KPS評分較好的患者，可行吉西他濱單藥維持治療，換藥維持的選擇包括多西他賽。

特殊患者如體能狀態(tài)（performance status, PS）2分及老年患者的治療需要慎重權衡獲益與毒性后進行選擇。一項針對PS 2分的晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的III期臨床研究[13]對比了紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案與吉西他濱或長春瑞濱單藥治療的療效與安全性。雖然雙藥聯(lián)合組的TTP較單藥組有優(yōu)勢（4.6個月vs3.5個月，P＜0.001），但中位OS并無統(tǒng)計學差異（8.0個月vs6.6個月，P=0.184），同時雙藥聯(lián)合組的3級-4級毒性反應發(fā)生率高于單藥組（40%vs22%）。一項來自意大利MILES研究[14]對比了吉西他濱聯(lián)合長春瑞濱和吉西他濱或長春瑞濱單藥在老年（≥70歲）NSCLC患者中的療效，結果顯示：聯(lián)合化療組較單藥組無生存獲益。然而對比了紫杉醇聯(lián)合卡鉑（紫杉醇每周給藥，卡鉑每月給藥）和吉西他濱或長春瑞濱單藥治療老年NSCLC的III期研究（IFCT-0501研究）結果卻不同[15]：聯(lián)合化療組較單藥組取得了明顯的中位OS獲益［10.3個月vs6.2個月，HR=0.64（95%CI: 0.52-0.78），P＜0.000,1］。同時聯(lián)合化療組3級-4級血液學毒性、乏力和感覺神經毒性也相應增加。上述研究提示對于PS 2分及老年患者，聯(lián)合化療并非禁忌，需要充分評估患者狀態(tài)、器官功能及伴隨疾病等個體化制定化療方案。

二線治療的方案為多西他賽單藥或吉西他濱單藥化療。2000年發(fā)表的一項針對一線含鉑方案化療后疾病進展的晚期NSCLC患者的III期隨機臨床研究[16]結果顯示雖然多西他賽組的有效率高于長春瑞濱和異環(huán)磷酰胺［10.8%vs6.7%vs0.8%，多西他賽（docetaxel, D）100 mg/m2vs長春瑞濱或異環(huán)磷酰胺（vinorelbine or ifosfamide,V/I），P=0.001；D 75 mg/m2vsV/IP=0.036；DvsV/I，P=0.002］，但三組的總生存未見統(tǒng)計學差異。2017年發(fā)表的日本一項S-1對比多西他賽治療含鉑化療失敗的NSCLC的III期研究中（東亞S-1研究）入組了60.1%-62.7%的日本患者[17]，33.4%-33.7%的中國患者，結果顯示S-1對比多西他賽顯示出非劣效性，中位OS分別為12.75個月vs12.52個月（HR=0.945, 95%CI: 0.833-1.073,P=0.381,8）。中位PFS也無明顯差異（HR=1.033, 95%CI: 0.913-1.168），ORR分別為8.3%vs9.9%。S-1組的不良反應以消化道為主，多西他賽不良反應以血液學為主。研究中鱗癌患者占17%-18.2%，在鱗癌亞組OS的HR為0.883（95%CI: 0.657-1.186），相比于腺癌患者HR=1.008（0.870-1.167），似乎更能從S-1的治療中獲益，而且S-1作為口服藥物，相比于靜脈給藥更具便利性。綜上，晚期肺鱗癌的二線化療選擇除了多西他賽、吉西他濱，還包括長春瑞濱、異環(huán)磷酰胺及S-1。

化療仍是晚期肺鱗癌治療的基石，一線除了傳統(tǒng)的標準含鉑雙藥化療之外，還有奈達鉑可以作為不耐受順鉑/卡鉑患者的新選擇，白蛋白紫杉醇較紫杉醇在聯(lián)合卡鉑一線治療晚期肺鱗癌時顯示出優(yōu)效性；對于體力狀態(tài)好的患者，誘導化療后吉西他濱維持能進一步改善生存；對于體力評分差的患者，單藥化療是標準治療，聯(lián)合化療要結合具體情況權衡毒性與獲益；對于老年患者，聯(lián)合方案的療效獲益于毒性伴行，需全面評估一般狀況、器官功能及伴隨疾病等因素。晚期肺鱗癌的二線治療可選方案除了多西他賽或吉西他濱單藥，還有長春瑞濱、異環(huán)磷酰胺，S-1也在東亞患者驗證了二線相比于多西他賽的非劣效性，可以作為不耐受其他治療的替代選擇。

2 靶向治療

美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南推薦不吸煙或較少吸煙患者常規(guī)進行EGFR和ALK檢測，若有基因突變應首先應用相應的TKI治療常見。但驅動基因如EGFR突變和ALK基因重排在肺鱗癌中發(fā)生率很低，因此有機會接受EGFR或ALK抑制劑治療的患者僅占少數。

一項國際、多中心、隨機、III期臨床研究[18]（TITAN研究）對比了厄洛替尼和多西他賽二線治療含鉑雙藥化療后疾病進展且不經基因狀態(tài)篩選的NSCLC患者，其結果顯示出非劣效性［中位OS 5.3個月vs5.5個月，HR=0.96（95%CI: 0.78-1.19），P=0.73］。LUX-LUNG8研究[19]對阿法替尼與厄洛替尼作為晚期肺鱗癌患者二線治療的療效進行了比較。與厄洛替尼相比，阿法替尼取得了更顯著的PFS優(yōu)勢［中位PFS 2.6個月vs1.9個月，HR=0.81（95%CI:0.69-0.96），P=0.010,3］和總生存獲益［中位OS 7.9個月vs6.8個月，HR=0.81（95%CI: 0.69-0.95），P=0.007,7］。在LUX-LUNG8第二次分析中發(fā)現(xiàn)二代測序行腫瘤基因學檢測的245例患者的亞組中[20]，53例（21.6%）的患者有ERBB突變陽性，這部分突變陽性的患者更能從阿法替尼治療中獲益［中位PFS 4.9個月vs3.0個月，HR=0.62（95%CI:0.37-1.02），P=0.06；mOS 10.6個月vs8.1個月，HR=0.75（95%CI: 0.47-1.17），P=0.21］。EGFR-TKI在晚期肺鱗癌二線治療的成功探索為不能接受化療藥物的患者提供了選擇。

除了EGFR-TKI用于晚期肺鱗癌，抗EGFR的單克隆抗體Necitumumab也在晚期肺鱗癌進行了探索。在一項對比Necitumumab聯(lián)合吉西他濱/順鉑和單純吉西他濱聯(lián)合順鉑化療用于晚期肺鱗癌一線治療的III期臨床研究[21]中，Necitumumab聯(lián)合化療組取得生存獲益［中位OS 11.5個月vs9.9個月，HR=0.84（95%CI: 0.74-0.96），P=0.01］。該藥物未在中國上市，但為抗EGFR治療在晚期肺鱗癌一線的作用提供了循證醫(yī)學證據。

雖然肺鱗癌較少有EGFR突變和ALK重排，但肺鱗癌較肺腺癌的EGFR基因拷貝數增加及蛋白過表達等更為常見（82%vs44%,P＜0.001）[22]，且鱗癌的總突變率很高并有顯著的基因學復雜性[23]，包括纖維母細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor,FGFR）基因突變、 磷脂酰肌醇3激酶基因（phosphatidyl inositol 3 kinase gene,PI3K）突變、EGFR、磷酸酶和凝集素同源基因（phosphate and tension homology deleted on chromosome ten,PTEN）等，但遺憾的是針對上述靶點的TKI目前為止均未能取得成功并改變臨床實踐。

FGFR的抑制劑AZD4547治療FGFR陽性經治晚期肺鱗癌的II期研究因為缺乏療效而終止[24]。其他正在進行臨床研究的FGFR抑制劑包括Erdafitinib和Rogaratinib。2019年Lancet Oncology雜志發(fā)表了口服泛FGFR抑制劑Rogaratinib用于FGFR mRNA表達實體瘤的I期研究[25]，期中NSCLC隊列有20例患者，總體ORR為15%（95%CI:8.6-23.5），耐受性尚可。目前已開放Rogaratinib在晚期經治FGFR mRNA過表達肺鱗癌患者的多中心單臂II期研究。Erdafitinib和在標準治療失敗后FGFR基因突變的晚期肺鱗癌患者的II期研究正在進行中。

針對PI3K通路的泛PI3K抑制劑Burparlisib和Taselisib均未能在PI3K通路活化的經治晚期肺鱗癌患者的I期研究達到主要終點[26,27]。針對其他基因如盤狀結構域受體激酶2（discoidin domain receptor 2, DDR2）抑制劑也因毒性太大、無效而終止臨床研究[28]。甚至有細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin dependent kinase 4 and 6, CDK4/6）抑制劑的探索，如Palbociclib也在細胞周期基因突變陽性的晚期經治鱗癌患者的I期研究中ORR僅有6%（95%CI: 1%-15%）[29]，未能進一步研究；英國研究者進行了Vistusertib（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白1和2的雙抑制劑）聯(lián)合紫杉醇用于晚期肺鱗癌的I期研究[30]，該聯(lián)合方案在鱗癌患者的耐受欠佳，ORR達到35%，中位PFS為5.8個月（95%CI: 2.76-21.25），但該方案的II期研究因缺乏療效已經終止。2017年歐洲臨床腫瘤協(xié)會（European Society for Medical Oncology, ESMO）學術年會報道了一種下調熱休克蛋白27（heat shock prote in 27, Hsp27）的藥物Apatorsen（OGX-427）用于肺鱗癌的II期研究[31]。因Hsp27參與凋亡逃逸，且在70%-98%的鱗狀細胞癌中高度表達，而化療誘導的Hsp27表達可能是一種早期耐藥的機制，因此研究設計為吉西他濱/卡鉑聯(lián)合OGX對比吉西他濱/卡鉑治療IIIb期或IV期初治或復發(fā)肺鱗癌，但該研究未達到主要終點，兩組PFS無統(tǒng)計學差異［148 dvs196 d, HR=0.83 (95%CI: 0.53-1.29),P=0.35］。

雖然多種新型靶向藥物的嘗試未獲成功，但在鱗癌常見突變靶點FGFR的繼續(xù)研究和開拓常規(guī)通路和靶點以外的靶點及作用機制仍有重要意義。目前國際上晚期肺鱗癌可在二線應用的靶向治療藥物仍然以抗EGFR為主，如厄洛替尼、阿法替尼及Necitumumab。

3 抗血管治療

雖然貝伐單抗等抗血管生成的靶向藥物因不良反應考量避免用于肺鱗癌，但針對血管內皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor, VEGFR2）的單克隆抗體Ramucirumab在晚期肺鱗癌二線治療的大膽探索卻取得了可喜的進展。在一項隨機III期對比Ramucirumab聯(lián)合多西他賽和單藥多西他賽二線治療晚期NSCLC患者療效的臨床研究中[32]，Ramucirumab聯(lián)合多西他賽組較單純化療組顯著延長了中位OS［10.5個月vs9.1個月，HR=0.86（95%CI:0.75-0.98），P=0.023］，鱗癌患者占比25%-27%，在鱗癌亞組OS獲益趨勢一致，為[9.5個月vs8.2個月，HR=0.883（95%CI: 0.692-1.127），P=0.319]?？寡躎KI也在肺癌的二線治療中有探索，Nintedatinib聯(lián)合多西他賽對比多西他賽治療經治晚期NSCLC的III期LUME-Lung1研究中[33]，Nintedatinib聯(lián)合組的PFS較對照組有統(tǒng)計學優(yōu)勢［3.4個月vs2.7個月，HR=0.79（95%CI: 0.68-0.92），P=0.001,9］，研究中鱗癌占比42%，在鱗癌亞組中，PFS獲益與總體人群一致［HR=0.77 (95%CI: 0.62-0.96),P=0.02］。隨后進行了Nintedatinib聯(lián)合吉西他濱一線用于晚期肺鱗癌的I期/II期研究，安全性可控，ORR為31.3%[34]，然而尚未在肺鱗癌繼續(xù)III期臨床研究。

中國自主創(chuàng)新的抗血管TKI安羅替尼有用于晚期NSCLC三線及后線治療的II期及III期臨床研究中有納入非中央型/空洞性肺鱗癌[35,36]，雖然比例僅有10%-23%，III期研究的鱗癌亞組（N=101）觀察到PFS的改善［HR=0.37（95%CI: 0.22-0.60）］，OS的獲益趨勢與總體人群一致［HR=0.73 (95%CI: 0.45-1.18),P=0.19］，因此中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）指南也將安羅替尼納入到晚期驅動基因陰性肺鱗癌指南中，用于外周型鱗癌的三線治療。

雖然出于血管相關不良反應考慮，抗血管治療在肺鱗癌的應用曾經收到限制，但循證醫(yī)學證據還是證明Ramucirumab可以安全應用于晚期肺鱗癌二線治療并改善生存，晚期外周型無空洞的肺鱗癌的三線可使用安羅替尼治療。

4 免疫治療

近年來，免疫治療在惡性腫瘤治療中的進展迅速，甚至改變了多種實體瘤的標準治療，肺癌正是其中之一。肺癌的免疫治療主要指抗程序性死亡因子1（programmed death 1, PD-1）/程序性死亡因子-配體1（programmed death-ligand 1, PD-L1）和抗細胞毒T細胞淋巴細胞抗原4（cytotoxic T-cell lymphocyte antigen-4, CTLA-4）。主要的藥物包括Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Durvalumab及Ipilimumab等。免疫治療在肺鱗癌的臨床研究總結見表1。

免疫治療在肺癌的探索從晚期二線開始，Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Durvalumab和Avelumab等PD-1/PD-L1抑制劑均選擇了多西他賽單藥作為對照組進行III期臨床研究。除了Avelumab之外，其他幾個免疫檢查點抑制劑均驗證了較多西他賽的優(yōu)效性[37-39]。CheckMate 017和CheckMate 078分別在全球和中國人群證實了Nivolumab在晚期肺鱗癌二線治療中較多西他賽的優(yōu)效性，CheckMate 017研究中Nivolumab較對照組的中位OS改善3.2個月［中位OS 9.2個月vs6.0個月，HR=0.59（95%CI:0.44-0.79），P＜0.001］，CheckMate 078研究中中國患者的生存獲益類似［中位OS 12.0個月vs9.6個月，HR=0.68（95%CI:0.52-0.90），P=0.000,6］，提高了客觀緩解率（16.6%vs4.2%,P=0.000,1），同時明顯降低3級以上不良反應（10%vs47%），且免疫治療不良反應以皮疹、乏力為主。其中鱗癌亞組中，Nivolumab組和多西他賽組總生存期分別為12.3個月和7.9個月（HR=0.61）。KEYNOTE-010研究[40]發(fā)現(xiàn)，晚期肺鱗癌的二線治療中，PD-1抑制劑Pembrolizumab 10 mg/kg組和2 mg/kg組均較多西他賽組顯著延長了總生存期［10 mg/kg：12.7 個月vs8.5個月，HR=0.61（95%CI:0.49-0.75），P＜0.000,1；2 mg/kg：10.4個月vs8.5個月，HR=0.71（95%CI: 0.58-0.88），P=0.000,8］，同時3級-5級不良反應發(fā)生率也明顯低于對照組（16%vs13%vs35%）。此外基于兩項國際隨機開放多中心臨床研究——OAK研究[41]和POPLAR研究[42]，PD-L1抑制劑Atezolizumab也獲批用于肺鱗癌的二線治療。上述研究均對比了多西他賽和Atezolizumab單藥在晚期NSCLC的二線治療中的療效。

在OAK研究中，Atezolizumab組較多西他賽組取得了4.2個月的顯著生存獲益［13.8個月vs9.6個月，HR=0.74（95%CI:0.63-0.87），P=0.000,4］，其中鱗癌亞組中Atezolizumab總生存也優(yōu)于多西他賽，中位OS 8.9個月vs7.7個月［HR=0.73(95%CI: 0.54-0.98),P=0.038］。

表 1 晚期肺鱗癌免疫治療的II/III期臨床研究Tab 1 Phase II/III clinical trials of immunotherapy for advanced lung squamous cell carcinoma

在晚期肺鱗癌的一線治療探索中，KEYNOTE-024、KEYNOTE-042、CheckMate 026和MYSTIC研究均在經過免疫標志物篩查的人群中采用了單藥對比化療的研究設計，區(qū)別在于PD-L1表達篩選標準不同。KEYNOTE-024研究[43]中，對于PD-L1表達比例≥50%的晚期NSCLC初治患者，單藥Pembrolizumab組較含鉑雙藥化療組顯著提高有效率（44.8%vs27.8%），明顯改善PFS［10.3個月vs6.0個月，HR=0.50（95%CI: 0.37-0.68），P＜0.001］，其中，鱗癌亞組的PFS改善尤為顯著（HR=0.35, 95%CI: 0.17-0.71）。再者，免疫治療組比化療組的6個月總生存率更高［80.2%vs72.4%,HR=0.60 (95%CI: 0.41-0.89),P＜0.005］，3級-5級治療相關不良反應（treatment-related adverse events, TRAE）發(fā)生率明顯低于化療組（26.6%vs53.3%），Pembrolizumab組最常見的3級-5級不良反應為皮膚毒性、肺炎及結腸炎。后續(xù)進行的KEYNOTE-042研究[44]，入組標準將PD-L1表達比例降低到≥1%，仍然取得了陽性結果。研究中根據腫瘤細胞陽性比例分數（tumor proportion score, TPS）分成不同亞組，在各個亞組中，Pembrolizumab均較標準化療有總生存的優(yōu)勢（TPS≥50%: HR=0.69, 95%CI: 0.56-0.85,P=0.000,3;TPS≥20%: HR=0.77, 95%CI: 0.64-0.92,P=0.002,0; TPS≥1%: HR=0.81, 95%CI: 0.71-0.93,P=0.001,8）。在TPS≥1%的鱗癌亞組中HR=0.75（0.60-0.93），與總體人群獲益趨勢一致。Checkmate 026和MYSTIC研究分別是Nivolumab和Durvalumab在晚期肺癌一線治療的III期研究[45-47]。這兩項研究均未取得陽性結果，但均觀察到免疫治療組的總生存獲益趨勢，這兩項研究的失敗不能全盤否定免疫治療在晚期肺鱗癌一線的作用，可能在免疫標志物選擇和篩選標準以及方案選擇上仍有優(yōu)化的空間。但也提示免疫治療單藥在用于晚期肺鱗癌的一線治療可能力度有限，因此也有了免疫聯(lián)合方案在一線的探索。

KEYNOTE-407和IMpower131是近期報告的兩項針對鱗癌患者的晚期一線III期臨床研究[48,49]，均在未經標志物選擇的晚期肺鱗癌一線患者對比免疫治療聯(lián)合化療和標準化療。KEYNOTE-407研究中，卡鉑+紫杉醇/白蛋白紫杉醇聯(lián)合Pembrolizumab較單純化療明顯改善了生存，中位OS 15.9 個月vs11.3 個月（HR=0.64, 95%CI: 0.49-0.85,P＜0.001）。中位PFS 6.4個月vs4.8個月（HR=0.56, 95%CI:0.45-0.70,P＜0.001)。兩組不良反應發(fā)生率類似，聯(lián)合組69.8%vs對照組68.2%，聯(lián)合組因不良反應停藥的比例更高（13.3%vs6.4%）。IMpower131研究則獲得了總體陰性的研究結果。Atezolizumab聯(lián)合卡鉑/白蛋白紫杉醇對比卡鉑/白蛋白紫杉醇的OS未達到統(tǒng)計學差異，ITT人群的中位OS為14.2個月（95%CI: 12.3-16.8）vs13.5個月（95%CI:12.2-15.1），HR=0.88（95%CI: 0.73-1.05），P=0.158,1。但是在PD-L1高表達或TC3/IC3的亞組中可見Atezolizumab聯(lián)合化療的OS優(yōu)勢，23.4個月（95%CI: 17.8-NE）vs10.2個月（95%CI: 7.1-17.5），HR=0.48（95%CI: 0.29-0.81），但這一亞族樣本量僅有91例，謹慎看待陽性結果。此外國內的PD-1抑制劑在晚期肺鱗癌的一線治療中有積極探索，Orient-12研究對比了信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑對比吉西他濱/順鉑一線治療晚期肺鱗癌的III期研究已完成入組，此外正在進行中的類似研究包括卡瑞利珠單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑對比紫杉醇/卡鉑一線治療晚期肺鱗癌的III期研究和特瑞普利單抗也在晚期NSCLC一線開展的聯(lián)合標準化療對比標準化療的III期研究，期待上述研究的結果為晚期鱗癌患者提供更多選擇。綜上，目前在晚期肺鱗癌一線治療免疫聯(lián)合化療的模式中，Pembrolizumab聯(lián)合卡鉑/紫杉醇或白蛋白紫杉醇應是生存最佳的治療方案。

免疫治療中除了對PD-1及PD-L1抑制劑的研究，也有CTLA-4抑制劑聯(lián)合化療的探索。一項CTLA-4抑制劑Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇/卡鉑對比紫杉醇/卡鉑一線治療晚期肺鱗癌的III期研究[50]顯示聯(lián)合免疫治療組的中位OS無統(tǒng)計學優(yōu)勢［13.4個月vs12.4個月，HR=0.91（95%CI:0.77-1.07），P=0.25］，且聯(lián)合組TRAE發(fā)生率更高（3/4級TRAE發(fā)生率：51%vs35%；任何級別TRAE發(fā)生率：33%vs10%；導致治療終止的TせE發(fā)生率：28%vs7%），聯(lián)合組治療相關死亡7例，對照組僅1例。CTLA-4抑制劑聯(lián)合化療未能獲得生存獲益。

雙藥免疫是另一個晚期一線聯(lián)合治療的方向。去年ESMO也報道了CheckMate 227研究中免疫聯(lián)合免疫治療一線對比標準化療的研究結果[51]，在PD-L1≥1%的患者中，Nivolumab 3 mg/kgq2w聯(lián)合Ipilimumab 1 mg/kgq6w對比標準化療（腺癌：培美曲賽聯(lián)合順鉑或卡鉑；鱗癌：吉西他濱聯(lián)合順鉑或卡鉑）獲得了生存獲益，中位OS 17.1個月vs14.9個月，HR=0.79（95%CI: 0.65-0.96），P=0.007，在PD-L1＜1%的患者中Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab的生存仍較單純化療更優(yōu)，中位OS 17.2個月vs12.2個月，HR=0.62（95%CI:0.48-0.78），所有隨機患者中，免疫聯(lián)合免疫對比化療的生存優(yōu)勢明顯，中位OS 17.1個月vs13.9個月，HR=0.73（95%CI: 0.64-0.84），而在鱗癌亞組，免疫治療的生存獲益更為明顯，中位OS 15.0個月vs9.2個月（HR=0.62），從安全性來講，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab的治療相關AE發(fā)生率略低于化療組（77%vs82%），免疫治療不良反應以腹瀉、皮疹、乏力為主，而化療組仍以惡心、貧血、食欲降低為主。Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab未來也可能成為晚期肺鱗癌一線治療的標準治療。

在PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA4抑制劑外的免疫治療靶點也在不斷探索中，IDO酶抑制劑Epacadostat分別聯(lián)合Pembrolizumab和Atezolizumab的兩項I期研究均已完成[52,53]，毒性可耐受，但目前尚無該藥物在NSCLC的III期研究開展?？梢娖渌悬c的免疫治療探索仍然充滿挑戰(zhàn)。

綜上，晚期肺鱗癌的二線治療中，Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab從療效和安全性上均優(yōu)于多西他賽，因此成為二線治療的推薦方案。Pembrolizumab為PD-L1≥1%的晚期肺鱗癌一線患者提供更多的治療選擇，在晚期鱗癌一線最優(yōu)的方案應該是Pembrolizumab聯(lián)合卡鉑/紫杉醇或白蛋白紫杉醇。Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab未來也可能成為晚期肺鱗癌的一線標準治療方案。更多的免疫治療藥物仍在探索中。

5 展望

晚期肺鱗癌的治療中，化療仍是基石，針對特殊人群需綜合評估年齡、PS評分、器官儲備功能及治療意愿等選擇合適強度的治療方案；鱗癌的靶向治療仍在艱難的探索中，雖然FGFR TKI的探索屢屢受挫，但對于鱗癌常見突變的靶向治療探索仍有重要意義和價值；由于作用機制及不良反應等原因，抗血管治療對于晚期肺鱗癌的價值更多體現(xiàn)在后線治療；仍在對肺鱗癌這樣的突變復雜、高免疫原性腫瘤，免疫治療似乎更有前景，如何利用生物標志物精準識別獲益人群、如何能使免疫治療在更廣的人群中發(fā)揮更多作用、免疫治療聯(lián)合其他治療（化療、放療、靶向治療）的協(xié)同機制如何及是否具有可行性等，這些都需要在未來的研究中深入探索。