柯 英，王 靜，蔣正方

四川綿陽四〇四醫(yī)院1 臨床藥學(xué)部；2 神經(jīng)外科，綿陽621000

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染引起的疾病已對(duì)全球公共衛(wèi)生構(gòu)成重大威脅，世界衛(wèi)生組織（WHO） 將其定名為COVID-19。COVID-19 的主要臨床癥狀是發(fā)熱和咳嗽，重癥患者會(huì)出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征、凝血功能異常、多器官衰竭等并發(fā)癥[1]。國家衛(wèi)健委和國家中醫(yī)藥局聯(lián)合印發(fā)的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案 （試行第7 版）》[2]（下稱《診療方案》第七版）推薦對(duì)氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化、影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)展迅速、機(jī)體炎癥反應(yīng)過度激活狀態(tài)的患者，酌情短期內(nèi)（3～5 d）使用糖皮質(zhì)激素，如建議甲潑尼龍劑量不超過1～2 mg·kg-1·d-1；但對(duì)于糖皮質(zhì)激素的使用問題，學(xué)術(shù)界爭議很大。目前沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可改善重型COVID-19 患者的預(yù)后。

對(duì)此，本文以本院收治的3 例重/危重型COVID-19 患者為研究對(duì)象，分析探討糖皮質(zhì)激素治療的有效性和安全性，總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)，以期為重癥病毒感染患者的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本院從2020 年1 月20 日收治第一例COVID-19 患者開始，截止3 月5 日，共收治15 例確診患者，包括1 例重型和2 例危重型，其余12 例為普通型和輕型患者。3 例重/危重型COVID-19 患者 （分別稱A、B、C）基本情況見表1。

1.2 研究方法

1.2.1 分析方法 回顧性分析3 例重/危重型COVID-19 患者的臨床資料，包括流行病學(xué)史、臨床資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)檢查以及激素使用情況等。COVID-19 診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方法和出院標(biāo)準(zhǔn)參照《診療方案》第7 版[2]以及《新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案（試行第2 版）》[3]。

1.2.2 有效性指標(biāo) ①患者的癥狀、體征；②血?dú)夥治?、炎癥因子等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化；③激素使用后治療反應(yīng)：氣緊改善與否，呼吸困難緩解與否，呼吸頻率、血氧飽和度和氧合指數(shù)改善與否；④影像學(xué)改變：有無出現(xiàn)新的肺部或肺外病變，或胸部影像學(xué)是否進(jìn)展；⑤是否插管和有創(chuàng)通氣等。

1.2.3 安全性指標(biāo) ①潛在感染（結(jié)核和/或乙型病毒肝炎）是否被激活；②是否繼發(fā)消化道潰瘍及出血；③是否血糖升高；④是否繼發(fā)細(xì)菌感染加重和/或霉菌感染；⑤是否出現(xiàn)精神異常；⑥病毒排出時(shí)間是否延遲；⑦住院時(shí)間是否延長。

表1 3 例患者基本情況

2 結(jié)果

2.1 糖皮質(zhì)激素使用情況

3 名患者糖皮質(zhì)激素的使用時(shí)機(jī)、用法用量、療程等見表2。

2.2 有效性方面

3 名患者使用糖皮質(zhì)激素一定療程后，體溫均恢復(fù)正常，氣緊、呼吸困難均有改善。血?dú)夥治鲋笜?biāo)PO2、PaO2/FiO2均恢復(fù)至標(biāo)準(zhǔn)范圍，炎癥指標(biāo)IL-6、PCT、CRP 均有下降，相關(guān)指標(biāo)變化見表3。

3 名患者的肺部病灶均有所吸收，具體胸部影像學(xué)改變見表4。

2.3 安全性方面

3 名患者使用糖皮質(zhì)激素后，患者B 出現(xiàn)了乙肝病毒被激活、且繼發(fā)了霉菌感染，患者C 細(xì)菌感染加重，并出現(xiàn)躁動(dòng)不安，患者A、B、C 均有血糖升高。見表5。

表2 3 例患者糖皮質(zhì)激素使用情況

表3 3 例患者使用糖皮質(zhì)激素前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化

表4 3 例患者使用糖皮質(zhì)激素前后影像學(xué)變化

表5 3 例患者使用糖皮質(zhì)激素后安全性指標(biāo)

3 討論

糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）曾廣泛用于嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）疫情爆發(fā)時(shí)的藥物治療，而目前發(fā)表的SARS-CoV-2 感染相關(guān)文章中，有兩篇研究顯示分別有18.6%和44.9%的病人接受了激素治療[4，5]，使用率較高；然而其安全性和有效性均有爭議。WHO 指南建議來自于以下證據(jù)[6]：一項(xiàng)使用皮質(zhì)類固醇激素治療SARS 的回顧性研究表明，患者未獲得生存益處，且提示可能出現(xiàn)股骨頭缺血性壞死、精神異常、糖尿病和病毒清除延遲；激素對(duì)死亡率沒有影響，但延遲了MERSCoV 的排毒時(shí)間。另外有關(guān)流感的系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，使用糖皮質(zhì)激素的死亡率和繼發(fā)性感染的風(fēng)險(xiǎn)更高。此外使用激素還容易影響腎上腺皮質(zhì)功能，導(dǎo)致低鉀血癥、高血糖等，因此除哮喘、慢性阻塞性肺?。–OPD）加重、感染性休克等個(gè)體化原因外，一般不常規(guī)推薦使用激素。2020 年1 月，WHO 發(fā)布的有關(guān)《新型冠狀病毒感染的臨床管理指南》提出：除難治性膿毒性休克和明確誘因外，不建議使用激素作為新型冠狀病毒后治療的常規(guī)手段[7]。但后續(xù)若能有高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究，且結(jié)果支持使用激素能夠改善預(yù)后，則可遵循應(yīng)用條件適當(dāng)選用。

本次分析的3 例重/危重型患者激素使用后臨床癥狀、氧合指數(shù)以及胸部CT 均有明顯的改善，說明激素的使用發(fā)揮了一定的作用；但患者C 出現(xiàn)病情反復(fù)，并進(jìn)行了氣管插管，臨床分析考慮與激素使用的時(shí)機(jī)和劑量把握不準(zhǔn)有相關(guān)性?！缎滦凸跔畈《痉窝滋瞧べ|(zhì)激素使用的建議》[8]強(qiáng)調(diào)糖皮質(zhì)激素應(yīng)用需同時(shí)具備以下四個(gè)條件：①成人（年齡≥18 歲）；②經(jīng)過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）或血清抗體確診的新型冠狀病毒感染患者；③癥狀（包括發(fā)熱、咳嗽或其他相關(guān)感染癥狀）發(fā)生10 天以內(nèi)，影像學(xué)證實(shí)為肺炎且快速進(jìn)展；④靜息未吸氧狀態(tài)下，患者血氧飽和度 （SPO2）≤93%或呼吸急促 （呼吸頻率≥30 次/分）或氧合指數(shù)≤300 mmHg。3 例重/危重型患者適應(yīng)證是明確的。在使用療程方面《診療方案》第七版指出：對(duì)于氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化、胸部影像學(xué)進(jìn)展迅速、機(jī)體炎癥反應(yīng)過度激活的患者，可酌情短期使用糖皮質(zhì)激素（3～5 天），如甲潑尼龍劑量不應(yīng)超過1～2 mg·kg-1·d-1。這3 例患者激素使用時(shí)間分別為7、11、15 天（見表2），普遍偏長，對(duì)于后期繼發(fā)感染，延長排毒、住院時(shí)間有一定的影響（見表5）。另外，3 例患者激素使用前后炎癥因子不高，提示未發(fā)生炎癥因子風(fēng)暴，此時(shí)是否為激素介入的最佳時(shí)機(jī)值得探討。

3 例重/危重型患者激素使用后雖然均沒有出現(xiàn)應(yīng)激性潰瘍或出血表現(xiàn)，但均出現(xiàn)了血糖升高；患者B 乙肝病毒被激活并繼發(fā)了糠秕孢子菌毛囊炎；患者C 細(xì)菌感染加重并出現(xiàn)了異常躁動(dòng)。3 例患者的排毒時(shí)間均＞35 天，其中患者B 排毒時(shí)間最長，為44.67 天；3 例患者住院時(shí)間也均超過1 個(gè)月，B 患者長達(dá)47.46 天。這與患者疾病的嚴(yán)重程度和自身免疫狀態(tài)有相關(guān)性，但也不排除與激素使用有關(guān)。

總體而言，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用是一把雙刃劍。在3 個(gè)病例中，重癥患者的激素治療獲得了一定的病情改善，但其安全性也值得關(guān)注。臨床應(yīng)用需根據(jù)相關(guān)檢驗(yàn)檢查結(jié)果充分考慮激素應(yīng)用條件，根據(jù)COVID-19 患者身體狀態(tài)預(yù)估是否能從激素治療中受益后，慎重選用。如：嚴(yán)重低氧血癥的呼吸衰竭通常是由于胸腔內(nèi)壓力升高（有創(chuàng)通氣期間）阻礙了心血管充盈而不是血管痙攣引起的。在這種情況下，激素治療并無太大益處。WHO 新型冠狀病毒臨床管理專家組Russell CD 等[9]在Lancet 發(fā)表評(píng)論指出，臨床證據(jù)不支持應(yīng)用糖皮質(zhì)激素來治療新冠病毒所致肺損傷，甚至還可能有害。為了規(guī)范臨床激素的使用，武漢同濟(jì)醫(yī)院趙建平等[8]也發(fā)表相關(guān)文章，為《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》提出修改建議，認(rèn)為糖皮質(zhì)激素在COVID-19 患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用，嚴(yán)格把握適應(yīng)癥和劑量。

本次分析樣本量偏少，不足以反映所有COVID-19患者的全貌，但對(duì)精準(zhǔn)識(shí)別和判斷可能從激素治療中獲益的病例，提供了一些參考數(shù)據(jù)，為后續(xù)這方面治療積累了經(jīng)驗(yàn)。