王慧婷，何杰瀅，時(shí)軍,2，張展豪，黃志鴻

(1.廣東藥科大學(xué)中藥學(xué)院; 2.廣東省局部精準(zhǔn)遞藥制劑工程技術(shù)研究中心，廣東 廣州 510006)

經(jīng)皮給藥系統(tǒng) (transdermal drug delivery system，TDDS)是指在皮膚給藥，藥物以恒定速度(或接近恒定速度)進(jìn)入皮膚，通過(guò)皮膚表面與皮膚深層之間存在的藥物濃度差以被動(dòng)擴(kuò)散的方式透過(guò)角質(zhì)層，到達(dá)真皮層的毛細(xì)血管，通過(guò)體循環(huán)或局部微循環(huán)到達(dá)靶部位發(fā)揮作用，對(duì)全身或局部起到一定治療作用的一類(lèi)制劑[1-4]。藥物透過(guò)皮膚達(dá)到有效局部組織藥物濃度或血藥濃度，從而實(shí)現(xiàn)疾病預(yù)防或治療的作用。

皮膚疾病是一種常見(jiàn)病和好發(fā)病，相關(guān)癥狀易造成顏面、形象損傷和精神負(fù)擔(dān)，無(wú)損、非手術(shù)方式已成為皮膚疾病治療的熱點(diǎn)和趨勢(shì)[5]。皮膚疾病治療，效果與藥物在皮膚病灶部位的藥物濃度密切相關(guān)，往往不需要藥物進(jìn)入血液循環(huán)，因此，皮膚疾病常采用外用藥物治療。皮膚疾病外用治療，可避免口服給藥可能發(fā)生的肝臟首過(guò)效應(yīng)及胃腸滅活，減少了副作用；患者可以自主用藥，相對(duì)減少患者個(gè)體間差異和個(gè)體內(nèi)差異，但是，藥物透皮效率和真皮滯留效應(yīng)是制約皮膚疾病外用治療效果的關(guān)鍵因素。傳統(tǒng)的皮膚局部給藥劑型如軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、溶液劑等，一方面大部分藥物不能滲透進(jìn)入皮膚內(nèi)，受阻于角質(zhì)層的屏障功能，另一方面，藥物在皮膚表面的保留時(shí)間較短而影響治療效果，需每日多次給藥，患者用藥的順應(yīng)性不佳，不適用于慢性皮膚病患者[6]。

由于納米制劑粒徑小，易和細(xì)胞發(fā)生融合，不改變皮膚結(jié)構(gòu)，促進(jìn)藥物透過(guò)皮膚角質(zhì)層屏障，在皮膚表面和皮膚內(nèi)部建立藥物貯庫(kù)，可起到局部長(zhǎng)效治療作用[7-8]。與傳統(tǒng)半固體外用膏劑類(lèi)劑型相比，納米制劑在減少給藥次數(shù)、提高患者順應(yīng)性和改善治療效果等方面具有較大潛力，已成為經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究熱點(diǎn)。納米經(jīng)皮給藥系統(tǒng)促進(jìn)藥物透皮和真皮滯留作用過(guò)程見(jiàn)圖1。

圖1 納米經(jīng)皮給藥系統(tǒng)促進(jìn)藥物透皮和真皮滯留作用過(guò)程Figure 1 Process of nanoscale transdermal drug delivery system on promotion of drug penetration and dermal retention

1 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是將藥物包封于類(lèi)脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微小囊泡，也稱(chēng)為類(lèi)脂小球或液晶微囊。因?yàn)槠浣Y(jié)構(gòu)類(lèi)似生物膜，所以又被稱(chēng)為“人工生物膜”，可包封水溶性和脂溶性藥物。脂質(zhì)體作為藥物載體，結(jié)構(gòu)與表皮類(lèi)似，與皮膚組織的生物相容性好，能起到增加藥物溶解度、促進(jìn)藥物滲透、延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間的作用，從而減輕藥物的不良反應(yīng)，載體的保護(hù)作用還可以避免藥物被酶破壞，為透皮給藥提供安全高效的透皮速率[9-10]。

1965年英國(guó)學(xué)者Bangham將磷脂分散在水中進(jìn)行電鏡觀察時(shí)首次發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體，其作為一個(gè)封閉的雙層磷脂系統(tǒng)被首次提出[11]。1980年Mezei和Gulasekharam首次將脂質(zhì)體作為局部透皮給藥治療的劑型應(yīng)用，曲安奈德在其作用部位皮膚表皮和真皮組織中的濃度比全身水平高4～5倍[12]。1988年載有益康唑的脂質(zhì)體凝膠“PevarylLipogel”在瑞士由Cilag制藥公司注冊(cè)，并在瑞士、意大利、比利時(shí)等國(guó)上市銷(xiāo)售，是第一個(gè)用于皮膚疾病治療的脂質(zhì)體產(chǎn)品[11]。之后逐漸開(kāi)發(fā)出了如長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體、觸發(fā)釋放脂質(zhì)體、脂質(zhì)體核酸聚合物、免疫脂質(zhì)體等新型的給藥載體。但是，脂質(zhì)體在進(jìn)行全身性治療時(shí)的藥物效果有限且其穩(wěn)定性不佳，為促進(jìn)脂質(zhì)體更好地透過(guò)皮膚屏障，所以在常規(guī)脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上又衍生出一系列新型脂質(zhì)體，如傳遞體、醇質(zhì)體、甘油體、非離子表面活性劑泡囊等新的藥物載體[13]。

中藥烏頭所含的活性成分高烏甲素，是一種具有顯著鎮(zhèn)痛作用的生物堿單體成分，中藥莪術(shù)所含的活性成分莪術(shù)油，是治療銀屑病的有效成分之一，將這兩種成分分別制成普通凝膠與脂質(zhì)體凝膠比較藥物體外透皮吸收效果，結(jié)果顯示脂質(zhì)體凝膠相較于普通凝膠，藥物累積透過(guò)量顯著降低而在皮膚中的滯留量顯著升高，從而表明脂質(zhì)體有利于發(fā)揮局部治療作用[14-15]。有研究也表明，將臨床常用于治療濕疹、痤瘡等癥的丹皮酚制成脂質(zhì)體凝膠后，除能夠提高局部皮膚藥物含量外,也能夠提高藥物的透皮量[16]。此外，大量報(bào)道也證實(shí)使用脂質(zhì)體作為載體可以顯著提高多種藥物的皮膚遞送能力，如氟康唑、氯康唑、特比萘芬、達(dá)托霉素等[5]。近年來(lái)，有關(guān)利用脂質(zhì)體作為藥物載體進(jìn)行皮膚疾病治療的研究和報(bào)道越來(lái)越多，脂質(zhì)體在皮膚疾病治療領(lǐng)域有著良好的應(yīng)用前景。

2 納米粒

納米粒是將適宜的高分子材料制成粒徑通常在1～1 000 nm范圍內(nèi)的固態(tài)膠體分散系統(tǒng)[17]。脂質(zhì)納米粒主要包含固體脂質(zhì)納米粒(solid lipid nanoparticles,SLNs)和納米結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)納米粒(nanostructured lipid nanoparticles,NLCs)。固體脂質(zhì)納米粒作為藥物載體在過(guò)去幾十年已經(jīng)被廣泛用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域[]，具有比一般脂質(zhì)體更好的生理相容性，提高了藥物穩(wěn)定性并減少藥物對(duì)皮膚的刺激性，避免藥物進(jìn)入全身血液循環(huán)，減輕不良反應(yīng)[18-19]。

毛艷菲等研究表明白藜蘆醇納米粒聯(lián)合絲素凝膠能夠通過(guò)抑制皮膚真皮層TNF-α、IL-6和IL-8等炎癥因子的釋放，從而有效治療銀屑病，有望成為臨床銀屑病治療的新方法[20]。王帥等研究表明載血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-165(VEGF-165)殼聚糖納米粒能夠提高VEGF-165的生物利用度，延緩大鼠放射性皮膚損傷的發(fā)生發(fā)展[21]。郭思旖等研究表明，丹皮酚-蝸牛黏液納米凝膠(PAE-HAM-Gels)安全性好，透皮性能及真皮滯留能力良好，對(duì)兔耳增生性瘢痕具有良好的防治作用[22]。劉俊麗等研究表明，蝦青素/天然DNA/殼聚糖納米粒(Ast/DC)的24 h累積透皮吸收量比游離蝦青素提高20.7%，Ast/DC能有效保護(hù)小鼠皮膚，抵御紫外照射引起的皮膚光老化[23]。

3 微針

微針是通過(guò)在皮膚上制造微米級(jí)的藥物運(yùn)輸通道來(lái)進(jìn)行給藥的新型經(jīng)皮載藥系統(tǒng)，能夠增強(qiáng)皮膚對(duì)藥物特別是大分子藥物的滲透，并且只刺穿角質(zhì)層而不會(huì)到達(dá)神經(jīng)分布豐富的皮膚深層組織。1971年，Gerstel等首次在經(jīng)皮藥物傳遞中運(yùn)用微針,奠定了微針在經(jīng)皮藥物傳輸系統(tǒng)中的應(yīng)用基礎(chǔ)[24]。20世紀(jì)90年代，Henry等首次報(bào)道實(shí)心硅微針芯片用于藥物經(jīng)皮釋放后,出現(xiàn)了很多微針導(dǎo)入藥物的研究[25]。隨著時(shí)代的發(fā)展，微針的制作工藝得到改進(jìn)，新型的納米微針逐漸被研究應(yīng)用于臨床。

在經(jīng)皮給藥技術(shù)中，微針顯示了廣泛的應(yīng)用前景[26]。微米級(jí)陣列細(xì)針刺入皮膚后，在角質(zhì)層形成多個(gè)微米級(jí)通道，促進(jìn)疫苗、大分子藥物或微粒滲透[27]。ACS Nano報(bào)道了一種幫助生發(fā)的微針貼片，將誘導(dǎo)毛囊激活的藥物與MSCs來(lái)源的外泌體裝載于微針貼片聯(lián)合給藥，在動(dòng)物模型上驗(yàn)證了這種給藥策略可有效促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)[28]。微針產(chǎn)品Dermaroller廣泛應(yīng)用于瘢痕、紅斑、色素沉著的預(yù)防與治療[29]。微針導(dǎo)入藥物(如氟尿嘧啶)在我國(guó)美容整形外科中應(yīng)用較為廣泛，療效確切[30]。

生物降解的微針具備足夠的力學(xué)強(qiáng)度插入皮膚且具有廣泛的安全性，并且在角質(zhì)層建立微通道而加強(qiáng)藥物的滲透吸收，促進(jìn)藥物的真皮滯留[31]。各種類(lèi)型的微針裝置，單獨(dú)使用或與射頻、電離子促滲、光動(dòng)力療法和激光等其他療法結(jié)合運(yùn)用，可用于治療多種皮膚病，如脂溢性角化、皺紋、黃褐斑、多毛癥和瘢痕等[32]。

4 微乳

微乳是由表面活性劑、助表面活性劑、水相和油相按適當(dāng)比例在溶媒中自發(fā)形成的透明或半透明、低黏度、膠狀、各向同性的熱力學(xué)穩(wěn)定的液-液分散體系。因微乳具有良好的局部給藥和透皮特性，從20世紀(jì)90年代開(kāi)始，微乳作為透皮給藥系統(tǒng)的研究已經(jīng)成為藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn)。微乳能增加親水或親脂性藥物的溶解性，增加角質(zhì)層脂質(zhì)雙層流動(dòng)性，作用于皮膚毛囊透皮吸收，從而促進(jìn)藥物透過(guò)皮膚。微乳能使藥物免受降解，緩慢釋放藥物，增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性，減少藥物的刺激性和副作用。

微乳作為一種新型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，由于其較低的表面張力，易于潤(rùn)濕皮膚，具有良好的透皮能力[33]。Rai等對(duì)納米乳作為透皮給藥載體的處方開(kāi)發(fā)、穩(wěn)定性、應(yīng)用、影響因素等方面進(jìn)行了綜述[34]。Souza等回顧了納米乳在皮膚病學(xué)領(lǐng)域中使用的主要治療方法以及與其他治療方法相比的結(jié)果和優(yōu)勢(shì)，結(jié)果表明納米乳在功效、安全性、滲透性和生物利用度方面具有更好的性能[35]。

5 外泌體

外泌體(exosomes)是一種由細(xì)胞分泌的直徑40～150 nm、密度1.09～1.18 g/mL的具有雙層磷脂膜結(jié)構(gòu)的囊泡樣物質(zhì)。外泌體具有易于體外擴(kuò)增、低排斥反應(yīng)等優(yōu)勢(shì)，具有良好的靶向性和低免疫原性，是近年來(lái)興起的一種極具發(fā)展?jié)摿Φ纳锛夹g(shù)產(chǎn)品，在皮膚組織再生中具有巨大的臨床應(yīng)用前景。多種干細(xì)胞外泌體可預(yù)防損傷后皮膚組織過(guò)度增生和瘢痕形成，研究發(fā)現(xiàn)人臍帶間質(zhì)干細(xì)胞外泌體(huc-MScs Exo)能夠加快深Ⅱ度燙傷皮膚愈合，預(yù)防損傷后皮膚過(guò)度增生和瘢痕形成[36]。2018年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Aegle Therapeutics公司首個(gè)EV新藥AGLE-102的申請(qǐng)，用于燒傷和大皰性表皮松解癥患者的治療，目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

外泌體有儲(chǔ)存穩(wěn)定、可高效向傷口富集而且富含多種蛋白質(zhì)和miRNA，發(fā)揮促進(jìn)創(chuàng)面愈合與抑制瘢痕形成的雙重功效等優(yōu)勢(shì)，具有良好的組織再生修復(fù)潛力。仿生型藥物遞送系統(tǒng)以天然微粒載體為基礎(chǔ)，具有良好的靶向性和低免疫原性，是近年來(lái)興起的一種極具發(fā)展?jié)摿Φ乃幬镞f送系統(tǒng)。有使用轉(zhuǎn)染iRGD的外泌體包裹阿霉素作用于成纖維細(xì)胞，從而抑制瘢痕的研究[37]。

7 展望

納米載體將藥物定向輸送至真皮層，同時(shí)提高其穩(wěn)定性和安全性，在經(jīng)皮給藥治療皮膚疾病領(lǐng)域顯示良好的應(yīng)用前景。近年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，我國(guó)的納米經(jīng)皮給藥理論的研究已經(jīng)取得了明顯成就，但是目前相關(guān)研究尚處于基礎(chǔ)階段，納米中藥經(jīng)皮給藥制劑的制備技術(shù)還不是很成熟，穩(wěn)定性、安全性和載體輔料注冊(cè)等技術(shù)問(wèn)題亟待解決。中醫(yī)用藥有成熟的外治理論，但中藥復(fù)方藥味多、成分復(fù)雜、有效成分多樣，給中藥納米化制劑的研究開(kāi)發(fā)帶來(lái)很多困難。因此，如何在中醫(yī)用藥理論指導(dǎo)下，發(fā)揮中醫(yī)藥特色，增加透皮給藥的透過(guò)量，促進(jìn)藥物真皮滯留，是中藥經(jīng)皮給藥制劑研制的努力方向?？傊S著透皮技術(shù)研究的不斷進(jìn)步，納米經(jīng)皮給藥系統(tǒng)在皮膚病防治方面將發(fā)揮更大的作用。納米經(jīng)皮給藥系統(tǒng)不僅給藥方便，增加了患者的耐受性，而且可操作性強(qiáng)，市場(chǎng)潛力巨大，值得我們繼續(xù)深入研討和挖掘。