馬藝蕾，伏振，段彥然，熊煌果，尹平

(華中科技大學同濟醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統計學系，武漢 430030)

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種病因不明的慢性進行性纖維化性肺部疾病，表現為彌漫性肺泡炎和肺泡結構紊亂，最終導致肺間質纖維化。由于其病因不明且預后極差，一直都是國際上研究的重點問題。IPF發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]，導致其發(fā)病風險提高的重要因素包括吸煙、環(huán)境污染以及部分行業(yè)工作者長期接觸的金屬粉塵如鋁、鋅等[2]。治療IPF的常規(guī)藥物包括糖皮質激素、細胞毒藥物等[3]，但這些藥物并非針對IPF發(fā)病機制進行治療，不能從根本上解決問題，且治療效果很不理想，所以對于IPF患者而言，在吡非尼酮與尼達尼布批準上市以前，除了肺移植外并沒有療效可靠的藥物[4]。吡非尼酮可以抑制轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)與血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor，bFGF)活化，從而抑制纖維化進程。尼達尼布是一種口服三聯血管激酶抑制藥，可通過減緩肺功能下降速度從而減緩疾病進展[5]。自2014年起，大量關于吡非尼酮與尼達尼布治療IPF的臨床療效研究試驗結果均提示二者能顯著改善患者用力肺活量(forced vital capacity，FVC)水平[6-9]，有Meta分析研究顯示二者對于改善患者FVC水平無顯著差別[10]，但尚無明確證據表明哪個藥物療效更佳[11]。在2015年美國胸科協會(The American Thoracic Society，ATS)/歐洲呼吸學會(European Respiratory Society，ERS)/日本呼吸學會(Japanese Respiratory Society，JRS)/拉丁美洲胸科學會(Latin American Thoracic Association，ALAT)臨床實踐IPF治療指南中，推薦使用吡非尼酮的力度增高[12-14]。盡管大量臨床研究均證實兩種藥物的臨床效果[6-9， 15-17]，但在國內關于這兩種藥物經濟效益的研究筆者尚未見報道。本研究基于我國市場藥價與醫(yī)療收費，使用Markov模型對IPF患者藥物治療過程進行模擬，較全面地對比分析了二者的經濟性差異，以期針對性地為我國IPF用藥選擇提供一定科學依據。

1 資料與方法

1.1Markov模型 本研究使用TreeAge Pro 2011版軟件構建Markov模型進行隊列模擬，在Markov狀態(tài)轉移模型中，一個狀態(tài)轉至另一個狀態(tài)過程中轉移概率只與其緊接的前一種狀態(tài)有關，與原始狀態(tài)和此次轉移前的Markov過程無關。Markov模型的基本原理是將所研究的疾病按照其在治療過程中的發(fā)展情況劃分為互斥的幾個健康狀態(tài)，然后通過臨床研究或文獻查找等方法獲取狀態(tài)間的轉移概率，以及每個狀態(tài)相應的成本與效果分布，在個體水平進行多次循環(huán)的Monte Carlo模擬，從而估計出整個疾病發(fā)展過程中的成本值與效果值。本研究模擬人數為10 000例，以3個月為一個循環(huán)周期，模擬2年內的短期健康狀態(tài)。

本研究的Markov模型根據IPF臨床上可能出現的結果將健康狀態(tài)分為3類：生存且無急性加重史、生存且有急性加重史和死亡。3種狀態(tài)互斥，且符合疾病的轉歸。圖1描述了IPF患者的疾病進展過程，軟件內模型結構見圖2。

1.2模型概率參數 在對IPF的疾病發(fā)展過程進行模擬時，所需概率參數包括兩藥物組分別以3個月為單位的累積死亡率與兩藥物組在單個循環(huán)區(qū)間內的急性加重概率。

圖1 Markov狀態(tài)轉移模型

1.2.1累積死亡率 基于Boehringer-Ingelheim公司的臨床試驗研究結果，相關文獻提供了IPF安慰藥組患者的累積生存率曲線[18]，可據此基于log-logistic模型建立生存率函數，從而確立累積死亡率為：

國外相關研究給出對于累積死亡率的兩種藥物相對安慰藥的OR值[18]，吡非尼酮與尼達尼布相對于安慰藥的OR值分別為0.69和0.70，依據RR值與OR值的轉換關系[19]可得吡非尼酮與尼達尼布的累積死亡率分別為：

可將f吡(t)與f尼(t)在兩種藥物的Markov節(jié)點下分別進行設置。

1.2.2急性加重概率 國外相關研究給出了對于急性加重事件的兩種藥物相對安慰藥的OR值[18]，吡非尼酮與尼達尼布相對于安慰藥的OR值分別為1.10和0.56。安慰藥組的急性加重概率參考國外文獻數據，設置為P=0.019 7，再依據RR值與OR值的轉換關系[19]可得吡非尼酮與尼達尼布的急性加重概率分別為：

可將p吡(t)與p尼(t)在兩種藥物的Markov節(jié)點下分別進行設置。

圖2 TreeAge Pro軟件內模型結構

1.3效果參數 本研究效果指標采用個體水平的FVC占預計值百分比(FVC percent predicted，FVC%pred)相對基線值的累積下降差值(ΔFVC%pred)以及兩個次要效果指標：總急性加重次數以及總死亡人數。

1.3.1基線FVC%pred 在本研究中，患者的死亡狀態(tài)由死亡率與肺功能指標FVC%pred值決定，將FVC%pred值低于40%設定為患者死亡。有相關文獻給出了基線FVC%pred的起始分布情況[18]，其分布略顯偏態(tài)，又由于在國內的臨床試驗入選標準中，患者的FVC%pred有明確下限，且實際中很難出現高于120%患者，故以beta分布進行模擬。依據國內臨床試驗的基線分組數據，可得兩組合并后的均數與標準差分別為77.31與16.47，考慮到FVC%pred的下限為45%，可推出beta分布的均數與標準差分別為0.43與0.22，則可令基線FVC%pred模擬分布變量服從Beta(2.19，2.90)×75+45。

1.3.2ΔFVC%pred 依據藥物臨床試驗結果相關文獻[20]，ΔFVC%pred可按正態(tài)分布生成。吡非尼酮組依據國內數據[21]，在48周時的ΔFVC%pred的均數與標準差分別為-1.95與9.99。單位時間內的ΔFVC%pred固定，由于ΔFVC%pred隨時間呈近似線性關系，依據獨立隨機變量的線性組合原理，可得3個月(13周)內的ΔFVC%pred的均數與標準差分別為-0.53與2.71，即可令吡非尼酮組每個循環(huán)內的ΔFVC%pred的模擬分布變量服從Normal(-0.53，2.71)。尼達尼布組相關數據國內尚未見報道。依據兩篇INPULSIS研究數據[17，22]，以相同方法經換算可得3個月內ΔFVC%pred均數與標準差分別為-0.83與2.59，即可令尼達尼布組每個循環(huán)內的ΔFVC%pred模擬分布變量服從Normal(-0.83， 2.59)。

1.3.3次要效果指標 個體急性加重次數以兩個tracker變量之和計算，設置于各狀態(tài)節(jié)點的新增final屬性。死亡指示變量賦值為1，設置于死亡狀態(tài)節(jié)點的新增final屬性。

1.4成本參數

1.4.1藥物成本 吡非尼酮建議劑量，初始為期3周的劑量爬坡期，此后1800 mg·d-1。結合2018年國產吡非尼酮的市場價格，可得第1季度總藥費為20 692元，此后每季度均為22 416.33元。尼達尼布建議劑量為300 mg·d-1，按國內市場價格計算，每季度總藥費67 946.67元人民幣。尼達尼布國外臨床試驗結果提供了用藥強度數據[22]，即因不良反應或依從性不佳導致減停藥后，患者實際用藥量占總藥物建議量的比例。相關網狀Meta分析結果提示兩者出現用藥中斷的概率相似[10]，故本研究認為二者用藥強度相似，均取0.94，經換算標準差為0.11，可按beta分布擬合，藥物成本為總藥費乘以用藥強度。藥物成本均為最近的市場價格，故未進行貼現調整。

1.4.2急性加重治療成本 2018年國內三級甲等醫(yī)院輕度急性加重門診治療費用約1000元，嚴重者住院可花費10萬元以上。在無分布先驗信息的情況下，將個體急性加重的平均單次治療費設定為50 000到150 000的均勻分布。治療成本為最近一年內信息，故未進行貼現調整。

1.5敏感度分析 為探究各參數分布假設與各指標不確定性，本研究使用Monte Carlo模擬進行概率敏感度分析，得到10 000次模擬后吡非尼酮對尼達尼布的增量成本和效果。

2 結果

2.1Markov模型隊列分析結果 Markov模型的隊列分析是通過假定一個隊列的人群按照一定的概率在不同的健康狀態(tài)之間進行轉移，最后累計計算處于各個狀態(tài)的概率、各個周期的成本與效果。本研究模擬10 000人隊列，研究IPF患者分別使用吡非尼酮與尼達尼布后2年健康狀態(tài)。

表1分析結果顯示，2年內，吡非尼酮組人均累積總醫(yī)療費用低于尼達尼布組。對于主要效果指標而言，吡非尼酮組人均累積FVC%pred下降2.54，低于尼達尼布組的4.17，吡非尼酮成本低于尼達尼布而效果優(yōu)于尼達尼布，所以無需計算增量成本效果比，吡非尼酮相比尼達尼布具有明顯成本-效果優(yōu)勢。對于次要效果指標而言，尼達尼布相比吡非尼酮，每減少一例死亡所增加的成本人民幣為12 370 136.40元，每減少一例急性加重所增加的成本人民幣為4 193 266.58元。

2.2敏感度分析 ICER散點圖(圖3)顯示概率敏感度分析結果，可以看出Monte Carlo模擬樣本點集中于第三第四象限，因此吡非尼酮較尼達尼布的成本優(yōu)勢明顯，但同時樣本點在效果維度上分布較分散，故效果優(yōu)勢隨機性較大，其中吡非尼酮處于成本-效果優(yōu)勢區(qū)的樣本占52.55%。

3 討論

2016年，我國IPF診斷和治療專家共識推薦輕到中度肺功能障礙IPF患者應用吡非尼酮或尼達尼布治療[23]，但目前筆者尚未見國內有關吡非尼酮與尼達尼布的藥物經濟學評價研究，國外相關研究大多集中于兩種藥物與N-乙酰半胱氨酸、最佳支持治療等傳統治療方法的經濟效益比較，其研究結果均顯示吡非尼酮與尼達尼布兩種藥物的經濟效益明顯高于其他傳統治療方法。國外關于IPF各種治療方法成本-效果分析的文獻顯示尼達尼布相比吡非尼酮具有成本-效果優(yōu)勢[18， 24]，這與本研究結果不同，原因在于本研究使用了國內藥物的定價，目前國產吡非尼酮售價低于尼達尼布，且治療IPF具有較好的臨床療效和安全性[25-26]，而LOVEMAN等[27]的網狀Meta分析則顯示，吡非尼酮與尼達尼布之間的經濟效益差異無統計學意義。

本研究充分利用國際上已公開發(fā)表的臨床試驗數據[17-18，20-22]，并遵循藥物經濟學建模的國際指南與英國國家衛(wèi)生與保健研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)參考案例[28]，對兩種藥物經濟效益進行比較。在2015年NICE臨床指南模型中[28]，ΔFVC%pred被設定為IPF患者的主要效果指標，這不但符合IPF臨床特點，且可以排除身高、體質量、性別等因素的影響。本研究參考該模型并結合實際情況，將FVC%pred的實際上下限(120%～45%)考慮在內，同時考慮了總急性加重次數以及總死亡人數兩種次要效果指標。筆者尚未見國內臨床試驗對IPF患者不同疾病狀態(tài)進行量表調查，由于中西方經濟、文化與制度差異巨大，歐洲的生命質量量表結果[18]無法適用于我國，所以本研究無法納入質量調整生命年作為效果指標，相關效用值的評估與藥物效益分析有待進一步研究。

根據疾病自然轉歸過程使用Markov模型進行隊列模擬時，關鍵在于保證各狀態(tài)間轉移概率的準確度，轉移概率可通過大型Ⅲ期臨床試驗研究獲得，但由于國內臨床試驗數據缺乏，使用Engauge Digitizer軟件對國外相關文獻報道的參數分布圖像進行數據提取，確定累積生存率服從log-logistic分布，這一方法在其他

表1 成本-效果分析結果

圖3 概率敏感度分析散點圖

藥物經濟學分析中亦被使用過[29-30]。效果參數分布的獲得，使用了相同的方法確定基線FVC%pred與ΔFVC%pred的分布。上述轉移概率和效果參數均從國外文獻中獲取，雖然IPF患者病情發(fā)展情況相似，但由于人種差異，可能不完全符合我國患者的臨床實際情況?；仡櫺匝芯拷Y果顯示，IPF患者從確診到死亡的中位生存期僅2～3年，故本研究僅模擬了藥物治療2年內的結果，更長期的模擬有待進一步研究[12，31]。本研究成本計算主要從患者角度出發(fā)，僅考慮了直接藥物成本，沒有納入日常檢查費用、藥物不良反應治療費、誤工費、陪護費等，因此存在一定局限性。

綜上所述，基于國產藥品市場定價，對于IPF的治療，吡非尼酮與尼達尼布相比更具有經濟學優(yōu)勢，故在保證臨床療效與安全性的基礎上，選價格較低的國產吡非尼酮進行IPF治療可減輕患者經濟負擔，可考慮在臨床中推薦使用。