袁 婷，譚英征，龍云鑄，傅京力，李 丹，周 青

(株洲市中心醫(yī)院感染內(nèi)科，湖南 株洲 412000)

2019年12月中旬以來，湖北武漢出現(xiàn)多例不明原因肺炎病例，研究發(fā)現(xiàn)是由新型冠狀病毒引起[1]，該病毒為冠狀病毒屬成員，感染該病毒患者易發(fā)展為新型冠狀病毒肺炎(Novel coronavirus Pneumoni，COVID-19)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致膿毒性休克、多器官功能衰竭甚至死亡。2020年2月16日至24日中國-世界衛(wèi)生組織新冠聯(lián)合考察調(diào)查研究[2]表明，截至2月20日病死率約為3.8%，病死率隨著年齡增長而增加，80歲以上者病死率最高(21.9%)，男性病死率高于女性。lin[3]研究表明有基礎(chǔ)疾病患者的死亡率明顯增高。目前對于新型冠狀病毒的認識和研究逐步深入，但對于預(yù)測患者嚴(yán)重程度的癥狀、指標(biāo)仍不完全清楚，死亡病例尚缺乏系統(tǒng)整理和總結(jié)，死亡機制仍在進一步探索。本文回顧性分析了12例COVID-19確診死亡病例的臨床資料，建立新型冠狀病毒肺炎患者危險因素評估表，以提高對重癥病例診治的認識，為該病早期防控提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2020年1月至2020年3月黃岡市中心醫(yī)院確診的COVID-19死亡病例12例，男7例，女5例，平均年齡(71.33±11.79)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[1]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)實時熒光逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(qRT-PCR)檢測新型冠狀病毒核酸陽性；(2)病毒基因測序，與已知的新型冠狀病毒高度同源；(3)血清新型冠狀病毒特異性IgM抗體和IgG抗體陽性；血清新型冠狀病毒特異性IgG抗體由陰性轉(zhuǎn)為陽性或恢復(fù)期較急性期升高4倍及以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除救治成功病例及疑似病例。

12例COVID-19確診死亡病例中，50～60歲患者2例，61～70歲患者3例，大于等于70歲的患者7例；有基礎(chǔ)疾病的10例，其中高血壓5例，糖尿病6例，冠心病2例，心肌病1例，尿毒癥1例，老年癡呆癥1例，慢阻肺1例，有2種以上疾病6例(表1)。12例COVID-19確診死亡患者入院時均有發(fā)熱，體溫均在37.5 ℃以上，平均體溫(38.46±0.59)℃，發(fā)病至入院時間1～12天(平均7.67天)，首發(fā)癥狀主要有發(fā)熱、咳嗽、乏力，其次為咳痰和氣促，很少出現(xiàn)腹瀉嘔吐，12例中4例合并急性呼吸窘迫綜合征(Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS)，6例合并心肺功能衰竭，5例合并多器官功能衰竭(Multiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS)(表1)。12例患者入院48 h內(nèi)均予以奧司他韋膠囊(75 mg，2次/天，5～7天)、阿比多爾(0.2 g，3次/天，5～14天)、洛匹那韋/利托那韋片(500 mg，2次/天，5～7天)、靜滴利巴韋林(0.5 g，2次/天，5～7天)中的2種或者3種抗病毒藥物治療，12例患者均接受了5%人免疫球蛋白注射液治療，所有患者均予以抗菌藥物(主要包括氟喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類等)治療，11例患者接受了甲潑尼龍治療(40 mg或80 mg，靜脈滴注，2次/天，5～7天)，12例患者行無創(chuàng)呼吸支持，7例后來行有創(chuàng)呼吸，最長1例有創(chuàng)呼吸支持22天，最短為1天。

1.2 研究方法

回顧性分析2020年1月至2020年3月黃岡市中心醫(yī)院診斷為COVID-19并死亡的12例患者，詳細記錄及分析患者臨床資料包括一般情況、有無新型冠狀病毒確診患者接觸史、基礎(chǔ)疾病、主要臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥等，入院時肺炎嚴(yán)重指數(shù)(pneumoniase-verityindex，PSI)評分、NLR(中性粒細胞與淋巴細胞比率)、多器官功能障礙評分(sequentialorgan failure assessment，SOFA)、快速器官功能障礙評分(quick sequentialorgan failure assessment，qSOFA)、實驗室檢查、影像學(xué)資料等。

表1 12例新型冠狀病毒肺炎死亡患者資料

1.3 統(tǒng)計方法

2 結(jié) 果

2.1 入院及死亡前實驗室指標(biāo)變化(表2)

12例死亡患者入院時出現(xiàn)呼吸困難，氧合指數(shù)下降，12例患者中氧合指數(shù)低于200的有8例(66.7%)，氧合指數(shù)在200～300之間的有4例(33.3%)；入院前新型冠狀病毒肺炎患者白細胞計數(shù)均值與死亡前比較，差異無顯著性(Z=1.49，P=0.136)，死亡前淋巴細胞計數(shù)均值與入院前相比明顯下降(Z=2.433，P=0.015)；死亡前D2聚體均值明顯高于入院前(Z=3.059，P=0.02)；入院前新型冠狀病毒肺炎患者肌酐均值、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Alanine transaminase，ALT)及谷草轉(zhuǎn)氨酶(Glutamic oxaloacetic acid transferase，AST)均值與死亡前比較，差異均有顯著性(P<0.05)。

2.2 SOFA、qSOFA、PSI評分、NLR的變化

12例患者死亡前SOFA較入院前明顯升高，qSOFA入院前均小于等于1，死亡前均升高，PSI評分入院前5例為Ⅳ級，6例為Ⅲ級，1例為Ⅱ級，7例為低危組，5例為高危組，12例患者NLR均大于3.3的患者，提示為危重患者(表3)。

表2 12例死亡患者入院及死亡前各實驗指標(biāo)比較

表3 12例新型冠狀病毒肺炎死亡患者的SOFA、qSOFA、PSI、NLR比較

2.3 建立新型冠狀病毒肺炎死亡危險因素評估表

以PSI評分表為基礎(chǔ)并加以改良，結(jié)合已知的新型冠狀病毒肺炎死亡的高危因素[3-6]建立新型冠狀病毒肺炎死亡危險因素評估表(表4)，將與有確診患者接觸評分標(biāo)準(zhǔn)定為2分，有疑似患者接觸評分標(biāo)準(zhǔn)定為1分，將D2聚體數(shù)值達243～1 000 ng/mL記為1分，1 000～2 000 ng/mL記為2分，>2 000 ng/mL記為3分，ALT/AST比值≤2.0記為0分，>2記為1分，LDH數(shù)值≤285 U/L記為0分，>285 U/L記為1分，白細胞介素6(Interleukin6，IL-6)數(shù)值0.373～0.463 ng/L記為0分，>0.463 ng/L記為1分，肌鈣蛋白Ⅰ數(shù)值<0.5 ng/mL記為0分，≥0.5 ng/mL記為1分，當(dāng)患者<50歲,NLR<3.31，記為0分，NLR≥3.31，記為1分，當(dāng)患者≥50歲，NLR<3.31，記為2分，NLR≥3.13記為3分?？偡?～5分，6～10分，10分以上別判定為低風(fēng)險、中風(fēng)險、高風(fēng)險。12例死亡患者入院評分均在10分以上，考慮為高風(fēng)險。

3 討 論

新型冠狀病毒感染的肺炎是由新型冠狀病毒感染導(dǎo)致的肺部炎癥，其死亡率較高，然而影響COVID-19患者的預(yù)后和死亡危險因素并未完全清楚。目前關(guān)于新型冠狀病毒死亡危險因素主要總結(jié)如下：(1)老年男性合并慢性基礎(chǔ)疾病(高血壓、心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病)患者病情有加重風(fēng)險[4,7-8]。Ho[9]的新型冠狀病毒臨床回顧性研究中表明，死亡的男性患者是女性的3倍，在診斷為

重癥肺炎的60歲及以上老年男性患者中，病死率高達9.47%。在ZHOU[5]的最新研究中用數(shù)學(xué)模型分析院內(nèi)新型冠狀病毒死亡相關(guān)危險因素，亦發(fā)現(xiàn)發(fā)病大多為男性，約一半患者有基礎(chǔ)疾病，主要為高血壓和糖尿病，有各種并發(fā)癥的發(fā)生率在最終死亡的患者中均顯著高于最終存活患者。本研究12例死亡病例平均年齡(71.33±11.79)歲，50～60歲以上患者2例，61～70患者3例，大于等于70歲的患者7例，其中7例男性，5例女性，且有慢性基礎(chǔ)疾病，提示高齡、男性合并慢性基礎(chǔ)疾病可能是新型冠狀病毒肺炎死亡的三個高危因素。(2)早期出現(xiàn)呼吸困難、氧合指數(shù)低能強烈預(yù)測疾病嚴(yán)重程度及入住重癥監(jiān)護室[4,7,10]，增加新型冠狀病毒死亡風(fēng)險。本研究12例死亡患者入院時出現(xiàn)呼吸困難，氧合指數(shù)下降，其中以氧合指數(shù)低于200的占8例(67%)，氧合指數(shù)在200～300占4例(33.33%)。(3)生化指標(biāo)淋巴細胞計數(shù)及比例下降，CRP、ALT、AST、肌酐、尿素氮、D2聚體、肌鈣蛋白Ⅰ以及ALT/AST比例升高可以很好地預(yù)測疾病的嚴(yán)重程度，而血清直接膽紅素與新型冠狀病毒肺炎死亡風(fēng)險無明顯相關(guān)性[3-5]。本研究中12例患者入院時均出現(xiàn)淋巴細胞計數(shù)或者淋巴細胞比率下降，10例患者有CRP及D2聚體升高(83.33%)，4例患者AST輕度升高，3例患者肌酐升高，這些與之前的新型冠狀病毒肺炎研究相一致[11]。同時對比死亡前與入院前相關(guān)生化指標(biāo)發(fā)現(xiàn)死亡前白細胞計數(shù)均值較入院前無明顯差異，而死亡前D2聚體均值較入院時明顯升高，死亡前淋巴細胞計數(shù)均值較入院時明顯降低。Fu[3]的研究中對新型冠狀病毒肺炎患者進行單變量logistic回歸分析顯示ALT、AST、肌酐指標(biāo)與患者死亡風(fēng)險呈正相關(guān)，多變量logostic回歸分析發(fā)現(xiàn)尿素氮、ALT/AST比例與新型冠狀病毒肺炎死亡風(fēng)險呈正相關(guān)。(4)免疫指標(biāo)IL-6水平升高在重癥新型冠狀肺炎患者中多見[8]，因為實驗室限制，本研究未予以檢測。(5)入院時SOFA評分高可以幫助醫(yī)生早期預(yù)測病人愈后[5]，本文12例患者入院時SOFA中6例評分較高，2例為5，2例為6，1例為7，最高為10，患者死亡前SOFA較入院時明顯升高，而qSOFA入院時均不高，因此對于重癥患者及時評估SOFA可早期判斷病人愈后，而僅用qSOFA評分這一個指標(biāo)來預(yù)測患者病死率相對單一，準(zhǔn)確率有限。

同時，本研究中12例患者入院前PSI評分中5例為高危組(Ⅳ～V級)，7例為低危組(Ⅰ～Ⅲ級)，PSI是用于評估社區(qū)獲得性肺炎嚴(yán)重程度評分常用指標(biāo)，新型冠狀病毒感染最主要引起肺損害，通過PSI評分可以準(zhǔn)確反應(yīng)肺炎的嚴(yán)重程度和死亡率。劉旭[12]研究中比較228例社區(qū)獲得性肺炎患者PSI評分中表明低危組與高危組在入住率、死亡率及住院時間方面比較，差異均有顯著性，本文因研究例數(shù)較少，差異無顯著性。NLR整合了中性粒細胞與淋巴細胞兩種不同的白細胞亞型，代表炎癥反應(yīng)的激活(中性粒細胞數(shù)目的增多)與機體的應(yīng)激反應(yīng)(淋巴細胞數(shù)目的減少)途徑之間的平衡。早在2006年以前，許多國外學(xué)者的研究就顯示了淋巴細胞在預(yù)測菌血癥或幾種傳染病的嚴(yán)重程度方面的潛力[13]。另有國外學(xué)者分析了159名住院社區(qū)獲得性肺炎的患者，研究結(jié)果顯示，在早期死亡率預(yù)測方面[6]，NLR要優(yōu)于傳統(tǒng)炎癥標(biāo)記物。最新的研究[14]表明NLR是新型冠狀病毒肺炎患者發(fā)展為重癥的早期可靠指標(biāo)，建議大于50歲且NLR大于3.3的患者，需轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護室。本文12例患者入院時NLR均大于3.3，為高?；颊?，由此可見NLR可能在早期預(yù)估患者病情嚴(yán)重程度起到一定作用。

新型冠狀病毒的早期發(fā)現(xiàn)及診治極為重要，若未及時控制，其病情進展迅速，病死率極高，目前無特效藥，及時合理的綜合治療是改善愈后、降低死亡率的關(guān)鍵，因此早期評估患者病情，預(yù)測其嚴(yán)重程度尤為重要。本文總結(jié)近期死亡相關(guān)高危因素，在PSI評分表基礎(chǔ)上改良，建立新型冠狀病毒肺炎患者危險因素評估表以期對該病的早期防控提供指導(dǎo)。

本研究仍存在一定的局限性，納入樣本較少，可能導(dǎo)致對疾病認識存在一定偏差，新型冠狀病毒肺炎危險因素評估表不夠完善，有待更大樣本及前瞻性研究進一步補充。本研究表明，年齡大且有基礎(chǔ)疾病的男性患者感染新型冠狀病毒后死亡率可能更高，同時新型冠狀病毒患者入院時出現(xiàn)呼吸困難，氧合指數(shù)下降，淋巴細胞計數(shù)或者淋巴細胞比率逐漸下降、CRP、D2聚體逐漸升高可能增加死亡風(fēng)險，早期評估可以很好地預(yù)測疾病的嚴(yán)重程度。