陳圣 唐力 吳松松 李建衛(wèi)

甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）約占甲狀腺癌的2%，但惡性程度較高，預(yù)后較差[1]。甲狀腺癌的高復(fù)發(fā)率和低生存率的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[2-4]。因此，術(shù)前估測(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有助于確定手術(shù)范圍，提高患者的無瘤生存率和生活質(zhì)量。本研究回顧性分析MTC 的臨床特征，預(yù)測(cè)MTC 患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，為合理的手術(shù)治療提供相關(guān)依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2012 年6 月-2020 年6 月在本院經(jīng)過超聲檢查，且經(jīng)手術(shù)后病理證實(shí)的MTC 患者40 例。其中男17 例，女23 例，年齡22～68 歲，平均（40.6±7.2）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：初治MTC 患者、無其他手術(shù)病史、無頸部及其他惡性腫瘤的患者、無頭頸部病史的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：甲狀腺高分辨率超聲圖像資料不全、相關(guān)臨床數(shù)據(jù)不完整、甲狀腺術(shù)后病理資料不全、患者有頭頸部放療史或結(jié)節(jié)射頻治療史。所有MTC 患者均進(jìn)行了甲狀腺全切除+頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 儀器與方法 采用PHILIPS IU 22 型彩色超聲診斷儀，高頻線陣探頭，探頭頻率范圍7～10 MHz。收集患者超聲資料：觀察患者甲狀腺病灶的大小、數(shù)目、位置、邊界、是否侵犯包膜。收集患者血液學(xué)資料：包括血清游離甲狀腺素（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、降鈣素、癌胚抗原（CEA）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22.0 分析，正態(tài)分布計(jì)量資料采用（）表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用[M（P25，P75）]表示，兩組比較采用秩和檢驗(yàn)（Mann-Whitney）；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)T＜5 時(shí)，采用Fisher 確切概率法應(yīng)用；采用χ2檢驗(yàn)、t 檢驗(yàn)和F 精確檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素再進(jìn)行多因素logistic 回歸分析（P＜0.10，Wald 檢驗(yàn)），計(jì)算比值比（odds radio，OR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。繪制受試者工作特征曲線圖（receiver operating characteristic curve，ROC），計(jì)算曲線下面積（AUC）。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的病理結(jié)果 本研究中MTC 患者男17 例，女23 例，男女比例為1∶1.35。所有病灶均獲得手術(shù)病理結(jié)果，病理結(jié)果顯示40 例MTC，18 例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，22 例無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。見圖1、2。

圖1 MTC患者甲狀腺右側(cè)葉髓樣癌病灶超聲聲像圖

圖2 MTC患者右側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移超聲聲像圖

2.2 單因素分析 采用單因素分析所有MTC 患者的臨床病理資料，有無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者的性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤直徑、血清FT3、FT4、TSH、TPOAb、CEA 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；有無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者的侵犯包膜、腫瘤多發(fā)性、腫瘤數(shù)目、血清TgAb、降鈣素水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.3 多因素分析 應(yīng)用logistic 回歸模型多因素分析MTC 患者頸側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素。將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，如侵犯包膜、腫瘤多發(fā)性、腫瘤數(shù)目、血清TgAb、降鈣素水平逐步納入分析模型當(dāng)中，結(jié)果顯示，侵犯包膜、腫瘤數(shù)目是MTC 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。

2.4 ROC 曲線 將侵犯包膜、腫瘤數(shù)目?jī)身?xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素做ROC 曲線圖，用于評(píng)價(jià)獨(dú)立危險(xiǎn)因素對(duì)MTC 患者頸側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)能力。結(jié)果顯示，侵犯包膜的AUC 最大（0.826），截?cái)嘀禐橛薪?rùn)，其診斷敏感度為83.3%，特異度為18.2%；腫瘤數(shù)目的AUC 為0.712，截?cái)嘀?.5 個(gè)，其診斷敏感度為44.4%，特異度為95.5%。見圖3、表3。

表1 MTC患者各項(xiàng)參數(shù)的單因素分析

表1 （續(xù)）

表1 （續(xù)）

表2 MTC患者各項(xiàng)參數(shù)的多因素分析結(jié)果

圖3 MTC患者預(yù)測(cè)因素（腫瘤數(shù)目和腫瘤侵犯包膜）的ROC曲線圖

3 討論

MTC 起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞，是一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，惡性程度較其他甲狀腺癌高，易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，且對(duì)核素碘治療及放化療不敏感，內(nèi)分泌抑制治療也無效，因此，合理手術(shù)治療是目前優(yōu)先治愈MTC 的途徑[5-8]，同時(shí)頸部淋巴結(jié)清掃也是MTC 手術(shù)的重要組成部分。目前，由于MTC 發(fā)病率較低，國(guó)內(nèi)外對(duì)于MTC 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律的研究較少，且對(duì)于MTC 患者如何進(jìn)行頸部淋巴結(jié)清掃仍有爭(zhēng)議。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（American thyroid association，ATA）建議對(duì)MTC 患者行甲狀腺全切術(shù)加中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)[9-10]。但是頸部的淋巴結(jié)清掃容易造成意外傷害和并發(fā)癥。常見的并發(fā)癥有頸叢神經(jīng)和臂叢神經(jīng)的損傷、切口積液或感染、面部腫脹、腮腺滲漏等。并發(fā)癥有時(shí)甚至可能會(huì)影響患者的生活質(zhì)量。因此，對(duì)于MTC 患者選擇合適的手術(shù)方式，減少不必要的頸側(cè)淋巴結(jié)清掃十分必要。

表3 MTC患者預(yù)測(cè)因素的ROC分析

降鈣素是MTC 的主要腫瘤標(biāo)記物，ATA 建議MTC 患者術(shù)后需定期檢測(cè)血清降鈣素，可以用來預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)[9]。研究表明，術(shù)前MTC 患者血清降鈣素水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度相關(guān)[11-14]。在惡性腫瘤當(dāng)中，CEA 診斷敏感度最高的是結(jié)直腸癌。隨著對(duì)MTC研究深入，研究發(fā)現(xiàn)在MTC 患者中，CEA 持續(xù)升高表明MTC 處于進(jìn)展期[15-17]。CEA 雖不是MTC 特異性腫瘤標(biāo)記物，但多數(shù)MTC 患者CEA 與降鈣素同步升高，因此，許多研究提倡聯(lián)合應(yīng)用降鈣素和CEA 協(xié)助診斷MTC[18-20]。本研究中單因素分析發(fā)現(xiàn)血清降鈣素水平與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)（P＜0.05），但是CEA 與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)。此外，本研究中侵犯包膜、腫瘤多發(fā)性、腫瘤數(shù)目、血清TgAb等也與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，但多因素分析顯示僅有侵犯包膜與腫瘤數(shù)目?jī)身?xiàng)因素為頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。且通過ROC 結(jié)果顯示，侵犯包膜的診斷效能較高（AUC=0.826），其診斷的敏感度有83.3%。而腫瘤數(shù)目的診斷效能偏低一些（AUC=0.712），但其診斷的特異度高達(dá)95.5%。這也許可從MTC 的病理特征上來解釋。MTC 癌細(xì)胞分化程度低，侵襲性強(qiáng)，常呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，甲狀腺包膜可視為一道屏障，一旦惡性組織浸潤(rùn)到包膜，很容易累及周邊組織，由此極容易發(fā)生淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[21-22]。本研究中MTC 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有侵犯包膜的明顯高于沒有侵犯包膜的，這說明是否侵犯包膜對(duì)于頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較大的影響。此外，MTC 臨床上以單發(fā)病灶多件，而隨著病灶數(shù)目的增加，惡性腫瘤浸潤(rùn)、擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)性隨之增加，其較單發(fā)病灶頸部淋巴轉(zhuǎn)移的概率大大提高。臨床上，術(shù)前進(jìn)行評(píng)估后如果存在較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能，患者會(huì)更易接受頸部淋巴的清掃，對(duì)由此引發(fā)的不良后果也更易接受；對(duì)于MTC 術(shù)后復(fù)發(fā)患者，頸部再次淋巴清掃由局域清掃增為全域清掃也更為合理。

綜上所述，本研究旨在確定合理的手術(shù)范圍，減少不必要的頸側(cè)淋巴結(jié)切除，提高患者生活質(zhì)量。侵犯包膜與腫瘤數(shù)目作為MTC 患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素，可以為MTC 患者術(shù)前確定合理的手術(shù)方案提供參考依據(jù)。