何領 徐鯤 任明 陳德軒 高國宇 孟娣娟

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是甲狀腺癌中最常見的病理類型，手術(shù)治療是其主要的治療手段之一。甲狀旁腺損傷是甲狀腺手術(shù)常見的并發(fā)癥之一，由于損傷的程度不同，臨床表現(xiàn)差異較大。永久性甲狀旁腺功能減退可影響病人生活質(zhì)量。甲狀旁腺損傷實驗室檢查主要是血甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)及血鈣水平下降。本研究擬分析PTC術(shù)后甲狀旁腺功能減退的預測因素。

對象與方法

一、對象

2016年7月～2019年我院收治的PTC手術(shù)的病人588例，其中男性135例，女性453例。年齡17～79歲，中位年齡為44(34，53)歲。入選標準：(1)首次行甲狀腺手術(shù)；(2)術(shù)后病理檢查證實為PTC；(3)至少行單側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。排除標準：臨床資料不全。

二、方法

1.手術(shù)方式：所有病人手術(shù)均由同一診療小組的醫(yī)師按同一標準施行，對術(shù)前甲狀腺結(jié)節(jié)穿刺細胞學檢查或術(shù)中快速病理證實為PTC病人行單側(cè)甲狀腺腺葉及峽部切除或甲狀腺全切除+單側(cè)或雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)(central lymph node，CLN)清掃術(shù)。行甲狀腺全切除的標準為：(1)術(shù)前術(shù)中病理明確雙側(cè)癌；(2)術(shù)前超聲檢查高度懷疑雙側(cè)癌；(3)癌灶位于甲狀腺峽部；(4)雙側(cè)甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)；(5)合并橋本甲狀腺炎，術(shù)中見甲狀腺腫大，質(zhì)地硬；(6)BRAF VE600陽性；(7)可能需行131I治療者(腫瘤侵犯周圍組織；頸部明顯淋巴結(jié)腫大，術(shù)前或術(shù)中證實淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者)。術(shù)前頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)穿刺證實有轉(zhuǎn)移者，加行治療性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)前彩超及CT報告考慮頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(未穿刺)，如術(shù)前溝通病人同意，可行預防性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。

術(shù)中甲狀旁腺的保護方法包括：(1)游離甲狀腺之前注射納米碳示蹤劑；(2)處理甲狀腺背側(cè)時，仔細辨認甲狀旁腺并盡可能原位保留；(3)清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)時，注意保留甲狀旁腺供應血管，同時注意分離辨認胸甲韌帶內(nèi)可能存在的甲狀旁腺；(4)檢查切除的標本，如發(fā)現(xiàn)可疑甲狀旁腺，切取少許送術(shù)中快速病理檢查，如病理證實為甲狀旁腺，將甲狀旁腺切碎后移植于同側(cè)胸鎖乳突肌內(nèi)。(5)對于術(shù)中或術(shù)畢發(fā)現(xiàn)保留的甲狀旁腺血運障礙明顯時，應果斷切除該甲狀旁腺，并行自體移植。

2.甲狀旁腺功能減退的判定：暫時性甲狀旁腺功能減退指術(shù)后6個月內(nèi)出現(xiàn)低鈣血癥，血清PTH低于正常值下限。永久性甲狀旁腺功能減退指術(shù)后6個月以上低鈣血癥仍不能緩解，血PTH仍未恢復正常。

三、統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

1.本組588例病人中，發(fā)生暫時性甲狀旁腺功能減退240例(40.8%，240/588)，發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退5例(0.9%，5/588)。

2.PTC病人術(shù)后甲狀旁腺功能減退發(fā)生的單因素分析見表1。結(jié)果顯示，PTC術(shù)后出現(xiàn)甲狀旁腺功能減退病人中合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、多灶癌、甲狀腺包膜受侵、甲狀腺全切除、雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)(CLN)清掃比例高于正常PTH組(P<0.05)。性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、是否合并HT及是否微小癌比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3.PTC病人術(shù)后甲狀旁腺功能減退的多因素分析見表2。根據(jù)表1結(jié)果，采用多因素Logistic回歸分析PTC病人術(shù)后甲狀旁腺功能減退的預測因素。結(jié)果顯示，合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、多灶癌、甲狀腺包膜受侵在PTC病人術(shù)后發(fā)生甲狀旁腺功能減退的風險明顯增加(OR值分別為2.196、3.071、1.554；P值分別為<0.001、<0.001、0.030)，可作為術(shù)前預測因素。對手術(shù)方式進行多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，甲狀腺全切除是甲狀旁腺功能減退的獨立危險因素(OR值：3.630；P值：<0.05)，見表3。

表1 PTC術(shù)后甲狀旁腺功能減退單因素分析(例)

表2 PTC術(shù)后甲狀旁腺功能減退的多因素Logistic回歸分析

表3 PTC術(shù)后甲狀旁腺功能減退發(fā)生的手術(shù)方式的多因素Logistic分析

討 論

甲狀旁腺位于甲狀腺背側(cè)，其數(shù)量、位置變異較多，甲狀旁腺與周圍脂肪滴、淋巴結(jié)、迷走胸腺及異位甲狀腺組織易混淆[1]，導致甲狀腺手術(shù)中甲狀旁腺的損傷率高居不下。有研究顯示，甲狀腺手術(shù)后暫時性和永久性甲狀旁腺功能減退發(fā)生率分別為6.9%～46.0%和1.1%～35.5%[2-6]。本研究中術(shù)后甲狀旁腺功能減退總發(fā)生率為40.8%(240/588)，其中永久性甲狀旁腺功能減退為0.9%(5/588)，結(jié)果的差異可能與判斷甲狀旁腺功能減退的標準不同、手術(shù)方式不同以及不同的醫(yī)療團隊的具體手術(shù)操作有關。

PTC病人術(shù)后甲狀旁腺功能減退與手術(shù)方式關系密切，理論上手術(shù)范圍越大發(fā)生甲狀旁腺功能減退的風險越高。甲狀腺全切除及CLN清掃是甲狀旁腺損傷的危險因素[7-9]。我們的研究顯示，甲狀腺全切除術(shù)后發(fā)生甲狀旁腺功能減退風險高于行單側(cè)甲狀腺+峽部切除者，而行雙側(cè)CLN清掃者術(shù)后發(fā)生甲狀旁腺功能減退亦明顯高于行單側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃者。但多因素分析結(jié)果顯示，甲狀腺全切除是甲狀旁腺功能減退的獨立危險因素，而是否行雙側(cè)CLN清掃不是術(shù)后甲狀旁腺功能減退的獨立危險因素。分析原因可能是：甲狀腺切除后，術(shù)野清晰，對切除甲狀腺過程中保留的甲狀旁腺可以更從容地加以保護。

有研究表明，男性、年齡≥45歲是甲狀腺癌術(shù)后甲狀旁腺損傷的獨立危險因素[10]。而另一項研究認為，暫時性甲狀旁腺功能減退多見于女性，且女性是術(shù)后甲狀旁腺功能減退的獨立危險因素[3]。但多數(shù)研究認為，性別、年齡與甲狀腺癌術(shù)后甲狀旁腺損傷無相關性[7]。我們的研究表明，性別、年齡與甲狀腺術(shù)后甲狀旁腺功能減退無關。有研究顯示，合并HT的PTC病人行甲狀腺全切除術(shù)后發(fā)生甲狀旁腺功能減退的比例更高，考慮可能與HT病人的的甲狀腺組織破壞嚴重，甲狀腺實質(zhì)被纖維組織取代，術(shù)中容易造成甲狀旁腺損傷或血管損傷[11]。我們的研究顯示，是否合并HT與術(shù)后甲狀旁腺功能減退無關。分析原因，盡管甲狀腺組織因炎癥破壞，纖維化明顯，但因其質(zhì)地硬，與甲狀旁腺的差異也更為明顯，可能有助于術(shù)中對甲狀旁腺的辨別。有研究表明，合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫與術(shù)后甲狀旁腺功能減退無關[3]。但我們的研究顯示，合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫病人更易發(fā)生術(shù)后甲狀旁腺功能減退，且可以成為PTC病人術(shù)后甲狀旁腺功能減退的獨立預測因素。分析原因可能是：合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫病人因病人甲狀腺結(jié)節(jié)較大或多發(fā)結(jié)節(jié)，影響術(shù)中解剖甲狀腺背側(cè)的視野，從而影響甲狀旁腺的辨認。也有研究表明，腫瘤最大徑與甲狀旁腺損傷無關[3]。我們的研究顯示，是否微小癌與術(shù)后發(fā)生甲狀旁腺功能減退無關。有研究表明，多灶癌與術(shù)后甲狀旁腺功能減退無關[3]。我們的研究顯示，PTC病人術(shù)后低PTH者多灶癌比例比正常PTH組高，且多因素Logistic回歸分析表明，多灶癌是PTC病人術(shù)后甲狀旁腺功能減退的獨立預測因素。這可能與我們臨床上對于多灶癌常規(guī)行甲狀腺全切除術(shù)有關。

肥胖病人脂肪含量高，行頸淋巴結(jié)清掃時，辨認甲狀旁腺較困難，理論上可能會增加甲狀旁腺損傷的發(fā)生率。但我們的研究結(jié)果顯示，BMI與PTC病人術(shù)后發(fā)生甲狀旁腺功能減退無關。甲狀腺包膜受侵，尤其是后包膜受侵可能導致沿包膜游離困難，如腫瘤進一步外侵周圍的組織，則加大了局部的游離難度，從而增加甲狀旁腺損傷的幾率。我們的研究結(jié)果證實這一推論，甲狀腺包膜受侵是PTC病人術(shù)后發(fā)生甲狀旁腺功能減退的獨立預測因素。

本研究中PTC術(shù)后甲狀旁腺功能減退發(fā)生率達40.8%，相對較高，可能與我們?nèi)脒x的病人手術(shù)范圍較大，均行甲狀腺全切除或甲狀腺單側(cè)+峽部切除，同時行單側(cè)或雙側(cè)CLN清掃有關。但本研究中發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退者僅0.9%，低于以往相關文獻報道，可能是因為我們術(shù)中采取了有效的甲狀旁腺保護。除了我們使用的常規(guī)方法外，還有亞甲藍染色正顯影技術(shù)、核素正顯影技術(shù)、甲狀旁腺近紅外自體熒光顯影技術(shù)、甲狀旁腺吲哚菁綠造影技術(shù)也曾嘗試應用，但由于其自身的不足或存在不良反應，尚未能在臨床廣泛開展[12]。近年來，基于細胞學的甲狀旁腺穿刺及膠體金免疫技術(shù)，可更快更敏感地檢測甲狀旁腺激素[12]，幫助術(shù)中判斷定位甲狀旁腺。其中膠體金免疫技術(shù)在2018年《甲狀腺圍手術(shù)期甲狀旁腺功能保護指南》已予以推薦用于術(shù)中快速確定甲狀旁腺組織，從而縮短甲狀旁腺離體時間，保證移植的甲狀旁腺質(zhì)量[1]。

本組甲狀旁腺自體移植的方法采用的均為顆粒包埋法，近年來多數(shù)學者建議行勻漿注射法行自體移植，效果要優(yōu)于顆粒包埋法，許志亮等[13]研究顯示，多點勻漿注射法相對于單點勻漿注射法和顆粒包埋法術(shù)后1個月血鈣和PTH恢復的水平更高。有研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素在甲狀腺全切除術(shù)加雙側(cè)CLN中或術(shù)中術(shù)后同時應用,能夠減少術(shù)后甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率[14]。

甲狀旁腺損傷仍然是甲狀腺外科急需解決但尚未解決的問題。合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、多灶癌、甲狀腺包膜受侵等臨床特征在PTC病人術(shù)后發(fā)生甲狀旁腺功能減退的風險明顯增加，可作為術(shù)前預測因素。對于存在上述因素的病人需要提高警惕，加強術(shù)中精細操作，減少甲狀旁腺損傷的發(fā)生率。甲狀腺全切除是術(shù)后甲狀旁腺功能減退的獨立危險因素。手術(shù)方式的選擇需要慎重，在可能行單側(cè)腺葉切除的情況下，盡量避免行甲狀腺全切除。術(shù)中除了準確定位、精細解剖原位保留、保護其血供、一旦發(fā)現(xiàn)已切除或血運障礙的甲狀旁腺應予以行甲狀旁腺自體移植。

本研究為回顧性研究，且樣本量尚不夠大，有關資料不夠全面，如缺乏術(shù)中辨認出的原位保留的甲狀旁腺數(shù)量和位置，自體移植的甲狀旁腺數(shù)量，手術(shù)前后PTH數(shù)值變化等數(shù)據(jù)，結(jié)果可能存在不全面或偏倚。我們將在今后的研究中進一步擴大樣本量，完善相關資料，盡可能對甲狀旁腺損傷能夠做到術(shù)前預判和術(shù)后評價。