韓煜 劉忠龍 祝奉碩 李曉光 何悅

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔醫(yī)學(xué)院口腔頜面-頭頸腫瘤科，國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，上海市口腔醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海市口腔醫(yī)學(xué)研究所，上海 200011)

放射治療是一種治療頭頸部惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法。盡管對(duì)于殺滅腫瘤細(xì)胞非常有效，但也可帶來(lái)長(zhǎng)期的毒性和不良反應(yīng)。放射性頜骨壞死盡管發(fā)生率較低(8%左右)，卻是口腔頜面-頭頸腫瘤放療后發(fā)生的最嚴(yán)重并發(fā)癥之一[1]，對(duì)于頭頸腫瘤科外科醫(yī)師來(lái)說(shuō)是一個(gè)不小的挑戰(zhàn)[2-3]。放射性頜骨壞死典型的癥狀包括自發(fā)疼痛、壞死骨暴露、瘺管形成、張口受限、面部變形以及病理性骨折，嚴(yán)重影響患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量[4-5]。下頜骨血供較少，骨結(jié)構(gòu)致密，較上頜骨更易發(fā)生放射性壞死。此外，累及下頜骨的口腔癌外科手術(shù)可能會(huì)破壞下頜骨血液供應(yīng)，口腔癌和鼻咽癌在放療過(guò)程中也可能促進(jìn)放射性下頜骨壞死(ORNM)的發(fā)生[6-7]。

目前尚無(wú)根據(jù)ORNM的嚴(yán)重程度制定的治療方案共識(shí)，而且ORNM的分類(lèi)和分期系統(tǒng)也缺乏共識(shí)[8-9]。然而，大多數(shù)的研究者認(rèn)為應(yīng)該對(duì)早期ORNM患者進(jìn)行保守治療，而對(duì)于晚期患者，應(yīng)在手術(shù)切除壞死骨和軟組織的同時(shí)，與下頜骨重建修復(fù)相結(jié)合，以免造成患者面部塌陷。

ORNM的治療結(jié)局是另一個(gè)需要考慮的問(wèn)題。盡管已在術(shù)中對(duì)患者進(jìn)行了死骨摘除術(shù)或者廣泛的下頜骨切除術(shù)，但是術(shù)后仍然有很大比例(11.0%～53.2%)的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)[3,8,10-14]。為防止病情進(jìn)展，ORNM術(shù)后復(fù)發(fā)的患者可能會(huì)接受二次手術(shù)，增加患者的經(jīng)濟(jì)、心理以及生理負(fù)擔(dān)。對(duì)ORNM術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的進(jìn)一步全面了解，可以提高預(yù)防患者復(fù)發(fā)的能力，并有助于改善患者的預(yù)后。本研究通過(guò)Cox回歸分析來(lái)確定與ORNM手術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)的易感因素，基于這些預(yù)測(cè)因素，在對(duì)213例ORNM患者的臨床資料回顧性分析的基礎(chǔ)上，建立列線圖模型，對(duì)ORNM患者的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行直觀預(yù)測(cè)，為臨床治療ORNM提供指導(dǎo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2003—2016年于我院口腔頜面-頭頸腫瘤科接受治療的213例ORNM患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①被明確診斷為ORNM者；②接受外科治療者，包括死骨摘除術(shù)、下頜骨邊緣切除術(shù)、下頜骨節(jié)段切除術(shù)、半側(cè)下頜骨切除術(shù)；③僅接受了我院的ORNM手術(shù)治療者；④有完整治療記錄以及隨訪信息者。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊呒{入流程見(jiàn)圖1。

圖1 患者納入流程圖

1.2 研究方法

研究方法按照研究指南和規(guī)定進(jìn)行。收集患者的一般資料，包括患者的年齡、性別、吸煙史及飲酒史，收集患者的ORNM相關(guān)特征(術(shù)前的放療劑量、放療結(jié)束至ORNM發(fā)病之間的時(shí)間間隔)以及ORNM的臨床表現(xiàn)如ORNM的位置、雙側(cè)或單側(cè)受累以及是否具有皮膚瘺口、口內(nèi)黏膜瘺口、死骨外露、張口受限及病理性骨折等；收集按照“BS”分類(lèi)分期的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分型信息[8]；收集治療相關(guān)的數(shù)據(jù)，包括外科治療的手術(shù)方式以及是否有鈦板植入。上述所有變量均被界定為主要的預(yù)測(cè)因素，而結(jié)局變量為術(shù)后復(fù)發(fā)。首先通過(guò)Kaplan-Meier分析(單變量分析)對(duì)可能的預(yù)測(cè)因素與術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)性進(jìn)行檢驗(yàn)(log-rank檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有顯著性)，隨后將這些預(yù)測(cè)因素納入Cox回歸模型(多元分析)，去除變量間的交互作用，確定最終的預(yù)測(cè)變量。記錄P值、優(yōu)勢(shì)比(OR)以及95%置信區(qū)間(95%CI)。為了將預(yù)測(cè)模型可視化，本研究基于最終確定的預(yù)測(cè)因素建立列線圖模型，通過(guò)標(biāo)有總分的橫軸上的不同分?jǐn)?shù)來(lái)顯示患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。并進(jìn)一步通過(guò)受試者工作特性曲線(ROC)以及曲線下面積(AUC)評(píng)估該預(yù)測(cè)模型的效能，預(yù)測(cè)模型與真實(shí)情況的擬合度通過(guò)校準(zhǔn)曲線進(jìn)行評(píng)價(jià)，同時(shí)利用Bootstrap重抽樣法重復(fù)抽樣1 000個(gè)樣本用于預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)，所有樣本均已經(jīng)過(guò)核對(duì)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究采用SPSS軟件21.0版本及R 3.3.1版本(http://www.r-project.org)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。同時(shí)人口學(xué)信息和臨床變量采用描述性統(tǒng)計(jì)分析。同時(shí)以Logistic回歸模型對(duì)影響ORNM患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，Cox回歸分析P<0.05的變量納入多因素Logistic回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 Kaplan-Meier分析術(shù)后復(fù)發(fā)的可能預(yù)測(cè)因素

Kaplan-Meier分析顯示，放射劑量、放射性頜骨壞死發(fā)生的部位、單側(cè)或雙側(cè)、B分類(lèi)、S分類(lèi)及手術(shù)方式與ORNM術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表1、圖2。

表1 Kaplan-Meier分析術(shù)后復(fù)發(fā)的可能預(yù)測(cè)因素

2.2 Cox回歸分析分析術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素

對(duì)Kaplan-Meier分析中6個(gè)與術(shù)后復(fù)發(fā)顯著相關(guān)的因素進(jìn)行Cox回歸分析，4個(gè)變量在消除了不同參數(shù)之間的交互作用后仍能夠保持預(yù)測(cè)效應(yīng)。其中接受放射劑量≥80 Gy的患者發(fā)生術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性是接受放射劑量<80 Gy的患者的3.528倍(95%CI=1.759～7.076，P<0.05)；下頜體ORNM患者發(fā)生術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性是下頜體、下頜角、下頜支均受累患者的2.900倍(95%CI=1.345～6.253，P<0.05)；S2型患者術(shù)后復(fù)發(fā)的發(fā)生率是S0型患者的8.926倍(95%CI=2.487～32.036，P<0.05)；只對(duì)死骨進(jìn)行切除的患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是進(jìn)行廣泛切除術(shù)+重建修復(fù)的患者的3.299倍(95%CI=1.294～8.411，P<0.05)。

2.3 列線圖模型的建立及其預(yù)測(cè)能力

將根據(jù)Cox回歸篩選的4個(gè)變量納入進(jìn)一步回歸分析，構(gòu)建的列線圖模型如圖3A所示，每個(gè)病例都有與放射劑量、ORNM部位、S分類(lèi)、手術(shù)方式4個(gè)影響因素相對(duì)應(yīng)的總分，能夠更簡(jiǎn)便地計(jì)算出患者3、5、10年的RFS。隨后，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示曲線下面積(AUC)為0.813，證實(shí)該模型具有良好的預(yù)測(cè)能力(圖3B)。校準(zhǔn)曲線的內(nèi)部驗(yàn)證(以3、5、10年的形式繪制，并利用Bootstrap法進(jìn)行測(cè)試)也顯示出了良好的擬合度(圖4)。

A：評(píng)估ORNM患者術(shù)后復(fù)發(fā)的列線圖模型，B：ROC曲線

A、B、C分別為患者3、5、10年RFS校準(zhǔn)曲線

3 討 論

雖然臨床上在放射治療技術(shù)，特別是調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT)技術(shù)的應(yīng)用方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但是放射性下頜骨壞死仍然是極為嚴(yán)重的并發(fā)癥，且其發(fā)生率之高足以引起外科醫(yī)生的高度重視[15]。ORNM的治療目標(biāo)包括[16]：①去除壞死骨和炎癥性軟組織；②防止ORNM遷延或復(fù)發(fā)；③修復(fù)下頜弓以避免面部塌陷。據(jù)報(bào)道，盡管已對(duì)ORNM進(jìn)行過(guò)合理的治療(包括保守或手術(shù)療法)，11.0%～53.2%的患者仍然可能出現(xiàn)ORNM復(fù)發(fā)[3,8,10-14]。在某些患者中，即使實(shí)施了廣泛的切緣陰性切除術(shù)，也同樣出現(xiàn)ORNM的復(fù)發(fā)，這表明ORNM的進(jìn)展可能獨(dú)立于壞死邊緣的根治性切除[12]。在過(guò)去的30年里，研究者們的關(guān)注點(diǎn)一直聚焦于放療后ORNM發(fā)病的危險(xiǎn)因素的研究。但據(jù)我們所知，目前只有一項(xiàng)ORNM研究通過(guò)Logistic回歸分析得出與術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)的預(yù)測(cè)因素，但該研究并未考慮時(shí)間變量的影響[10]。因此，我們嘗試通過(guò)Cox回歸分析213例ORNM患者,希望尋找出術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素。迄今為止所發(fā)表的相關(guān)研究論文中，我們的研究包含最大的樣本量，從而在統(tǒng)計(jì)分析和研究結(jié)果方面更加具有說(shuō)服力。本組患者術(shù)后復(fù)發(fā)的發(fā)生率為24.4%，與先前的研究者報(bào)道的結(jié)果相似[3,8,10-14]。通過(guò)多元回歸分析，本研究將放射劑量、ORNM發(fā)生部位、S分類(lèi)和手術(shù)治療方式4個(gè)參數(shù)從主要的預(yù)測(cè)因素中篩選出來(lái)，作為術(shù)后復(fù)發(fā)的主要影響因素，并在此基礎(chǔ)上建立了能夠更加直觀地計(jì)算出術(shù)后復(fù)發(fā)患者生存率的列線圖模型。內(nèi)部驗(yàn)證也證明了列線圖模型的預(yù)測(cè)能力與擬合度。

在本研究中，患者接受放射治療的平均放射劑量為76 Gy，該劑量略高于先前研究中所報(bào)道的劑量[3,6,10-11]。相比之下，在NOTANI等[17]進(jìn)行的放射性下頜骨壞死的研究中，對(duì)于腫瘤處于Ⅰ期和Ⅱ期的患者，最常用的劑量為70～80 Gy，而Ⅲ期則為90～100 Gy(基于對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的治療考慮)。劑量方面的差異可由以下原因?qū)е拢菏紫龋狙芯考{入的患者中，鼻咽癌患者比例較高(40.4%)，這些患者需應(yīng)用更高的放療劑量，有時(shí)甚至需要二次放療以控制局部浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。當(dāng)惡性腫瘤復(fù)發(fā)，患者應(yīng)用的累積劑量很容易超過(guò)100 Gy[17-18]。其次，由于腫瘤復(fù)發(fā)，本研究中小部分患者(24例)接受了超推薦劑量2倍的放療。因此我們將放射劑量的臨界值設(shè)為80 Gy，以探討其對(duì)ORNM的影響。射線會(huì)導(dǎo)致骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞數(shù)量減少，從而影響骨重塑平衡。這些損傷的細(xì)胞在放射后仍可存活數(shù)月甚至數(shù)年之久，直到由創(chuàng)傷或其他刺激因素引發(fā)下一次有絲分裂[4]，可能與放療后骨細(xì)胞緩慢丟失相關(guān)。成骨細(xì)胞分化會(huì)受到放射線劑量依賴(lài)性抑制[19]，與本研究一致，即接受高劑量放療的患者骨組織損傷更為嚴(yán)重，放射劑量可能與術(shù)后復(fù)發(fā)聯(lián)系密切。此外，高劑量射線可導(dǎo)致血管生成的抑制、低氧和細(xì)胞數(shù)量減少，繼而以漸進(jìn)性方式促進(jìn)骨壞死發(fā)生[20]。

放療常導(dǎo)致皮膚黏膜纖維化以及周?chē)浗M織的細(xì)胞和血管生成明顯減少。受損組織需要攝取更多的氧和營(yíng)養(yǎng)，以維持正常的新陳代謝水平，故難以自發(fā)愈合，從而導(dǎo)致黏膜破裂和皮膚瘺口[20]。軟組織缺損情況分為以下三型：①S0，黏膜和皮膚完整，無(wú)缺損；②S1，口腔內(nèi)黏膜缺損或皮膚外瘺；③S2，穿通性缺損，即口腔皮膚瘺[8]。本研究中，S2型患者術(shù)后復(fù)發(fā)的發(fā)生率約為S0患者8.926倍。放射損傷越嚴(yán)重，皮膚組織的自我更新能力越差。放射導(dǎo)致皮膚組織萎縮、血管減少、纖維化、緊繃感明顯，較正常結(jié)締組織更易感染和損傷[21]。此外，即使進(jìn)行了擴(kuò)大切除，經(jīng)歷過(guò)放療的軟組織也很容易開(kāi)裂，形成術(shù)后口腔皮膚瘺，并且伴有周?chē)M織愈合能力減低[22]。相較于屏障完整的正常皮膚組織，口腔皮膚瘺使局部微環(huán)境惡化，抵抗力更低，進(jìn)而發(fā)生組織慢性感染，可能會(huì)增加術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[21]。因此應(yīng)對(duì)發(fā)生口腔皮膚瘺的患者予以更多的關(guān)注。磁共振成像能夠幫助我們更好地評(píng)估骨髓和周?chē)浗M織狀態(tài)，可指示瘺管治療手術(shù)的邊界位置[23]。

本組患者中，最常見(jiàn)的ORNM發(fā)生位置為下頜體、下頜角、下頜支的同時(shí)受累，其次為下頜體和下頜角。對(duì)于存在骨壞死影像學(xué)特征的患者，不僅需徹底清除死骨，還需切除周?chē)能浗M織，同時(shí)應(yīng)保證手術(shù)部位能夠獲得較為理想的血供[23]。在骨壞死形成之前，即使通過(guò)影像學(xué)檢查結(jié)果也難以觀察到骨放射性代謝紊亂或骨組織活性喪失。骨中的礦物質(zhì)只有在損失量達(dá)到30%～50%時(shí)，才能夠通過(guò)影像學(xué)檢查檢測(cè)到[18]，這也可能是人們難以發(fā)現(xiàn)早期ORNM的原因。Ⅰ型患者行下頜體、下頜角、下頜支根治性切除術(shù)后，只留有一個(gè)下頜骨殘端。然而，Ⅲ型患者接受節(jié)段性切除術(shù)后，病灶兩端均殘存相對(duì)健康的骨組織，殘存的下頜骨(升支或體端)可能在較差的微環(huán)境中出現(xiàn)ORNM術(shù)后的復(fù)發(fā)。此外，26例Ⅲ型患者接受了死骨切除術(shù)，這也同時(shí)增加了ORNM的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，這也就解釋了為何Ⅰ型患者較Ⅲ型患者生存率更高。此外，我們發(fā)現(xiàn)接受死骨切除術(shù)的患者較接受廣泛切除術(shù)和重建的患者發(fā)生術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高。MüCKE等[10]的研究顯示，包括死骨切除術(shù)在內(nèi)，進(jìn)行廣泛切除術(shù)的患者復(fù)發(fā)率低于小部分切除的患者。利用游離皮瓣、帶蒂皮瓣或局部轉(zhuǎn)移皮瓣完成缺損部位的重建，可改善局部血供，恢復(fù)良好的微環(huán)境，從而減輕炎癥，促進(jìn)骨代謝，增強(qiáng)愈合能力[24]。MARX[20]率先提出低氧-細(xì)胞、血管數(shù)量減少的ORNM病因理論，同時(shí)另一個(gè)由DELANIAN等[25]提出的假說(shuō)則用放射線誘導(dǎo)纖維化理論解釋了ORNM的進(jìn)展過(guò)程，已被普遍接受。在殘余骨組織與受損的骨細(xì)胞(包括成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞等)失去代謝平衡的情況下[12]，即使經(jīng)過(guò)廣泛切除，ORNM也可能發(fā)生進(jìn)展，死骨切除術(shù)后ORNM復(fù)發(fā)率更高。因此，廣泛切除術(shù)聯(lián)合重建是ORNM的最佳治療手段，而死骨切除術(shù)因其復(fù)發(fā)率高，并不被推薦。

雖然本研究為單一機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)，治療方法顯示了出良好的一致性，可以在一定程度上減少治療偏倚。然而，本研究也存在一些局限性。首先，回顧性研究很難將選擇偏倚和信息偏倚完全消除，未知的混雜因素也可能影響統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。其次，受限于研究樣本量，本項(xiàng)研究?jī)H進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，仍待開(kāi)展進(jìn)一步外部驗(yàn)證以準(zhǔn)確評(píng)估列線圖模型的預(yù)測(cè)能力。其次，本研究有7例患者因未能符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被排除在外，這些缺失數(shù)據(jù)可能造成統(tǒng)計(jì)偏倚，影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果。再次，本次單一機(jī)構(gòu)研究肯定不如多中心研究證據(jù)級(jí)別更高。最后，本研究所構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型，是基于雙變量關(guān)聯(lián)性分析來(lái)確定影響因素的，可能遺漏能夠提高多變量模型性能的影響因素。

總之，本研究結(jié)果顯示，放射劑量、ORNM發(fā)生部位、外科手術(shù)治療等因素與ORNM術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)，提示臨床醫(yī)生在治療ORNM的過(guò)程中應(yīng)充分考慮這些因素。本研究構(gòu)建的列線圖模型能夠有效預(yù)測(cè)ORNM患者發(fā)生術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。