郭永芳 劉衛(wèi)國 李堃 王詩博 梁坤 張繼東

(青島大學附屬醫(yī)院，山東 青島 266003 1 心內(nèi)科； 2 胃腸外科； 3 重癥醫(yī)學科； 4 感染科)

2020年1月以來，新型冠狀病毒肺炎(新冠肺炎)突如其來,至今已形成全球大流行的態(tài)勢。然而，醫(yī)學界對這種全新的病毒知之甚少。重癥新冠肺炎患者中部分患者同時伴有低三碘甲狀腺原氨酸(T3)綜合征。低T3綜合征又稱正常甲狀腺病態(tài)功能綜合征，是指患者既往并無甲狀腺功能疾病，在多種應激狀態(tài)下出現(xiàn)的甲狀腺激素代謝紊亂，包括血清中T3減少和反T3(rT3)增加，但甲狀腺素(T4)和促甲狀腺激素(TSH)正常[1]。臨床上顯示低T3綜合征和重癥新冠肺炎患者臨床表現(xiàn)和各項實驗室指標密切相關，可能是影響重癥新冠肺炎患者預后的重要指標。本研究就2020年2月10日—3月31日武漢同濟醫(yī)院光谷院區(qū)117例重癥新冠肺炎患者的臨床及實驗室資料進行回顧性分析，探討伴低T3綜合征對重癥新冠肺炎患者預后的影響?，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 對象和方法

1.1 研究對象

以2020年2月10日—3月31日在武漢同濟醫(yī)院光谷院區(qū)救治的重癥新冠肺炎患者117例作為研究對象。病例納入標準：根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版，修正版)，新冠肺炎患者的診斷依據(jù)為流行病學史、臨床表現(xiàn)為發(fā)熱和或呼吸道癥狀、胸部影像學表現(xiàn)為肺炎。其中重型新冠肺炎的診斷為符合下列條件之一者：①呼吸窘迫，呼吸頻率≥30 min-1；②靜息狀態(tài)下氧飽和度≤93%；③動脈血氧分壓/吸氧濃度≤40 kPa。危重型新冠肺炎為符合下列條件之一者：①出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機械通氣；②出現(xiàn)休克；③合并其他器官功能衰竭需重癥加強護理病房(ICU)監(jiān)護治療。本研究對象中重型103例，危重型14例。排除標準：①既往有甲狀腺功能亢進或低下病史者；②惡性腫瘤患者。據(jù)入院時血清中游離FT3水平將所有研究對象分為低T3組(FT3<3.1 pmol/L)和正常T3組(FT3≥3.1 pmol/L)。本研究通過了青島大學附屬醫(yī)院倫理委員會的批準(QYFY WZLL 25759)，患者及其家屬均知情同意參與本研究。

1.2 研究方法

收集所有研究對象的臨床和實驗室資料，包括性別、年齡、病程、癥狀(發(fā)熱、腹瀉)、生命體征(呼吸次數(shù)、氧合指數(shù))、合并癥(高血壓、糖尿病、心臟病、慢性阻塞性肺病)以及實驗室檢查指標如白蛋白(ALB)、血肌酐(Cr)、空腹血糖(FBG)、肌鈣蛋白I(TNI)、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、白細胞計數(shù)(WBC)、淋巴細胞計數(shù)(LC)、淋巴細胞比率(LC%)、C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PET)、D二聚體(DD)、白細胞介素2(IL-2)、IL-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子α(TNFα)及甲狀腺激素水平等。觀察終點為患者出院或死亡。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者的性別、年齡、入院時癥狀和呼吸頻率及合并癥無統(tǒng)計學差異；低T3組患者入院前病程比正常T3組更長(z=-2.125,P<0.05)，氧合指數(shù)比正常T3組更低(z=-2.028,P<0.05)；與正常T3組比較，低T3組患者血清中ALB、LC、LC%較低(z=-2.915～-2.125,P<0.05)，而TNI、NT-ProBNP、PET、DD、IL-2、IL-6以及TNFα較高(z=-2.890～-2.055,P<0.05)。見表1。

表1 低T3組與正常T3組患者一般資料比較

2.2 Logistic回歸分析分析重癥新冠肺炎患者死亡危險因素

單因素回歸分析分析結(jié)果顯示，氧合指數(shù)、LC、ALB、IL-6、DD及血清中FT3水平和預后相關。多因素Logistic回歸分析分析結(jié)果顯示在校正了其他因素后，入院時氧合指數(shù)<40 kPa及血清中FT3<3.1 pmol/L是重癥新冠肺炎患者死亡的獨立危險因素，低氧合指數(shù)和低T3患者死亡風險分別是正常T3組的6.1和4.8倍。見表2。

表2 影響新冠肺炎患者預后的單因素和多因素分析

3 討 論

外周血T3水平和新冠肺炎患者病情嚴重程度及各系統(tǒng)功能損害程度密切相關。首先，低T3綜合征患者免疫系統(tǒng)受損明顯，表現(xiàn)為淋巴細胞顯著下降[2-5]。而淋巴細胞下降可能是新冠肺炎患者死亡的關鍵因素。淋巴細胞下降可能有多方面的原因，一方面淋巴細胞大量向肺部聚集，導致外周血淋巴細胞減少。這個推測可以從XU等[6]在Lancet上發(fā)表的首份新冠肺炎死亡者病理報告中得到證實，該研究提示死者兩肺均可見以淋巴細胞為主的間質(zhì)性單核細胞炎性浸潤，而通過外周血流式細胞分析，研究人員發(fā)現(xiàn)新冠肺炎患者外周血CD4以及CD8T細胞數(shù)量明顯減少，但細胞狀態(tài)活躍，表明患者的T細胞存在過度激活情況。該情況的出現(xiàn)可能是由于淋巴細胞過度消耗而導致淋巴細胞的減少；另一方面，淋巴細胞減少也可能是新冠病毒直接攻擊淋巴細胞致其大量壞死、凋亡的結(jié)果，就如同HIV病毒可以攻擊Th細胞一樣；還有一種可能是由于全身炎性反應綜合征導致骨髓功能嚴重抑制，進而導致淋巴細胞生成障礙[7-8]。

其次，低T3綜合征和細胞因子風暴關系非常密切[9-10]。本研究結(jié)果提示低T3組患者血清中細胞因子IL-6、TNFα等水平顯著升高，而這兩種細胞因子是細胞因子風暴概念的重要組成部分。細胞因子風暴最初由FARQUHAR等[11]于1952年在家族性噬血細胞淋巴組織細胞增生癥中提出，在之后的50年里研究并不是很多，直到2002年傳染性非典型肺炎(SARS)開始，細胞因子風暴引起患者多器官功能不全，導致極高的死亡率，才再次引起廣泛關注[12-13]。細胞因子風暴是一種致命的失控的全身炎癥反應，炎癥因子TNF、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ和IL-8等大量產(chǎn)生，觸發(fā)免疫系統(tǒng)對機體的猛烈攻擊，引起急性呼吸窘迫綜合征，進一步可導致多器官功能衰竭。SARS以及中東呼吸綜合征(MERS)等發(fā)病過程當中都有細胞因子風暴的參與[14-15]。此次新冠病毒流行爆發(fā)后，多項研究均發(fā)現(xiàn)在新冠肺炎患者中存在細胞因子風暴，而且對病情的發(fā)展走向具有重要影響[16-18]。根據(jù)新冠肺炎診療方案試行第七版，本組部分患者我們嘗試使用IL-6拮抗劑妥株單抗進行治療，初步效果比較滿意，進一步證實細胞因子在新冠肺炎發(fā)病中確實有重要意義。

另外，低T3綜合征與患者心肌細胞受損密切相關。本研究結(jié)果提示，低T3組患者TNI和BNP水平明顯升高，而Cr水平與正常T3組相比無明顯差異，提示新冠病毒感染可能首先導致患者心功能損害，而非腎功能損害。近日，美國心臟病學會發(fā)布了一份臨床公告，概述了目前新冠病毒感染對患者心臟的影響，在138例新冠肺炎病例報告中，19.6%的患者出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征，16.7%的患者出現(xiàn)心律失常，7.2%的患者發(fā)生急性心臟損傷，8.7%的患者出現(xiàn)休克，3.6%的患者發(fā)生急性腎損傷。有學者通過臨床研究及Meta分析發(fā)現(xiàn)，重癥新冠肺炎患者TNI較輕癥患者明顯增高，監(jiān)測TNI有助于早期發(fā)現(xiàn)伴有心肌損害的新冠肺炎患者，進而改善這部分患者預后[19-20]。以上結(jié)果和本研究結(jié)果是一致的。

最后，本研究結(jié)果還提示低T3綜合征是重癥新冠患者死亡的獨立危險因素。本組11例死亡患者無一例外都出現(xiàn)低T3血癥，提示低T3綜合征對患者的預后具有重要的影響。其實早在1963年OPPENHEIMER等[21]就首次提出非甲狀腺疾病患者的甲狀腺功能改變。其可能的發(fā)病機制很多，多數(shù)學者認為其可能是機體的一種自我保護機制，嚴重疾病時血清T3水平降低，有利于減慢重要臟器組織的分解代謝。但是有一種可能的機制值得重視，既往研究發(fā)現(xiàn)細胞因子包括TNFα、IL-6等在人細胞株中可抑制甲狀腺激素的合成，從而引起低T3綜合征的發(fā)生[22-24]。如前所述，細胞因子風暴是重癥新冠肺炎患者重要的病理基礎，活化的細胞因子是否直接影響新冠肺炎患者甲狀腺素的合成，還需要進一步研究探討。

總之，低T3綜合征和重癥新冠肺炎病情進展密切相關，從臨床觀察的角度看，監(jiān)測血清中T3水平可以預測患者病情走向，從而及時給予干預。從治療的角度，甲狀腺素可能是新冠肺炎一個潛在的治療靶點，進一步深入的研究可能有助于人類最終戰(zhàn)勝新冠病毒。