李舸，宋博，李杰，王久惠，肖紅英

610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 急診綜合科(李舸、王久惠、肖紅英)，胃腸外科中心(宋博、李杰)

靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)主要包括深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)形成和肺血栓栓塞(pulmonary thromboembolism，PTE)，是臨床常見病之一。VTE易引起心源性休克等嚴(yán)重并發(fā)癥導(dǎo)致患者死亡，故臨床上該疾病的一級(jí)預(yù)防極其重要。研究顯示，外科手術(shù)是VTE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與其他腹部外科手術(shù)相比，結(jié)直腸手術(shù)因特殊體位、手術(shù)時(shí)間長等原因使患者術(shù)后更容易發(fā)生VTE，尤其以結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)根治術(shù)后更為多見[1-4]，曾報(bào)道其發(fā)生率高達(dá)37%～46%[5]。CRC根治術(shù)后患者并發(fā)VTE不僅降低了手術(shù)療效、加重了術(shù)后痛苦、延長了住院時(shí)間、增加了治療費(fèi)用，同時(shí)可能嚴(yán)重威脅患者的生命[6]，故臨床上應(yīng)重點(diǎn)加強(qiáng)對(duì)CRC根治術(shù)后并發(fā)VTE的預(yù)防。隨著外科技術(shù)的更新發(fā)展和醫(yī)療器械的成熟應(yīng)用，目前國內(nèi)外多依靠腹腔鏡技術(shù)行根治性CRC切除手術(shù)，故本文選取四川省腫瘤醫(yī)院2017年1月至2018年12月期間進(jìn)行腹腔鏡下CRC根治術(shù)的患者為研究對(duì)象，分析術(shù)后并發(fā)VTE的相關(guān)危險(xiǎn)因素，以期為腹腔鏡下CRC術(shù)后VTE的預(yù)防和診治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)

選取2017年1月至2018年12月在四川省腫瘤醫(yī)院胃腸外科一病區(qū)行腹腔鏡下CRC根治術(shù)治療的214例患者為研究對(duì)象，收集患者靜脈血栓的相關(guān)臨床資料進(jìn)行回顧性分析。所有手術(shù)均由同一位醫(yī)師主刀，且所有資料均根據(jù)患者住院病歷電腦記錄所得。入組患者術(shù)后均未預(yù)防性抗凝治療，術(shù)后第2 d指導(dǎo)患者翻身、下床活動(dòng)、鍛煉肺功能，術(shù)后不常規(guī)進(jìn)行凝血功能檢測(cè)及血管超聲檢查。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) 1)術(shù)前病理診斷為結(jié)腸癌或直腸癌，并行腹腔鏡下CRC根治術(shù)的患者；2)術(shù)前凝血功能及肝功能正常；3)術(shù)前未預(yù)防性抗凝治療；4)臨床資料保存完善。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) 1)術(shù)前病理為結(jié)直腸良性腫瘤患者；2)長期使用影響凝血功能藥物患者；3)合并其他惡性腫瘤患者；4)術(shù)前證實(shí)已存在DVT患者；5)臨床資料欠缺者。

1.3 VTE診斷方法

除臨床可見VTE相關(guān)的癥狀和體征(DVT出現(xiàn)疼痛、肢體腫脹、皮溫增高、活動(dòng)受限等；PTE出現(xiàn)原因不明的氣促、胸痛、心動(dòng)過速、情緒不安、呼吸急促甚至?xí)炟?、血氧飽和度下降?外，患者實(shí)驗(yàn)室檢查(全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、血肌酐等)可能出現(xiàn)異常，所有患者需經(jīng)彩色多普勒超聲或深靜脈造影提示血管存在局部充盈缺損或完全堵塞。PTE需靠CT或肺泡灌注掃描明確診斷。

1.4 觀察指標(biāo)

查閱患者的病例資料，根據(jù)患者術(shù)后2周內(nèi)是否發(fā)生VTE，分為VTE組16例和非VTE組198例，回顧性分析患者的臨床資料，主要收集指標(biāo)有：年齡(≥60歲或<60歲)、性別、是否吸煙、是否嗜酒、BMI≥25 kg/m2或<25 kg/m2、既往VTE病史(有或無)、伴隨疾病(有或無)、是否術(shù)前化療、是否術(shù)前放療；手術(shù)時(shí)間(≥3 h或<3 h)、術(shù)中出血(≥100 mL或<100 mL)、輸血(是或否)、腫瘤部位(直腸或結(jié)腸)、術(shù)后美國癌癥聯(lián)合會(huì)(American Joint Committee on Cancer,AJCC)分期(0～I(xiàn)I期或III～I(xiàn)V期)；感染(是或否)、術(shù)后制動(dòng)時(shí)間(≥2 d或<2 d)、靜脈穿刺次數(shù)(≥5次或<5次)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 CRC患者術(shù)后并發(fā)VTE的單因素分析

兩組患者男性114例，女性100例；年齡27～86歲，平均(55.38±12.07)歲。經(jīng)單因素分析，非VTE組和VTE組患者在年齡、既往VTE病史、2型糖尿病、心血管疾病、高脂血癥、手術(shù)時(shí)間、感染、術(shù)后制動(dòng)時(shí)間、靜脈穿刺次數(shù)上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而兩組患者在性別、是否吸煙、是否嗜酒、BMI、是否合并呼吸系統(tǒng)疾病、術(shù)前化療、術(shù)前放療、AJCC分期、腫瘤部位、術(shù)中出血、是否輸血上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1、2)。

表1 非VTE組和VTE組患者臨床特點(diǎn)對(duì)比

FactorNon VTE group(n=198)VTE group(n=16)χ2PPreoperative chemotherapy0.2900.590 Yes88(44.44)6(37.50) No110(55.56)10(62.50)Preoperative radiotherapy0.3200.571 Yes76(38.38)5(31.25) No122(61.62) 11(68.75)AJCC Stage0.4140.520 Stage 0～I(xiàn)I78(39.39)5(31.25) Stage III～I(xiàn)V120(61.61) 11(68.75)Site of tumor0.0200.887 Colon115(58.08)9(56.25) Rectum83(41.92)7(43.75)

表2 非VTE組和VTE組患者治療情況對(duì)比

2.2 CRC患者術(shù)后并發(fā)VTE的多因素分析

將年齡、既往VTE病史、2型糖尿病、心血管疾病、高脂血癥、手術(shù)時(shí)間、感染、術(shù)后制動(dòng)時(shí)間、靜脈穿刺次數(shù)等單因素整理出的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行賦值(各變量賦值結(jié)果見表3)，賦值后進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。經(jīng)多因素回歸分析得出，年齡(P=0.033)、既往VTE病史(P=0.010)、2型糖尿病(P=0.030)、心血管疾病(P=0.019)、高脂血癥(P=0.041)、手術(shù)時(shí)間(P=0.024)、感染(P=0.002)、術(shù)后制動(dòng)時(shí)間(P=0.010)、靜脈穿刺次數(shù)(P=0.023)與CRC患者術(shù)后并發(fā)VTE有回歸關(guān)系(表4)。

表3 結(jié)直腸癌患者術(shù)后并發(fā)VTE相關(guān)危險(xiǎn)因素的賦值

表4 結(jié)直腸癌患者術(shù)后并發(fā)VTE多因素Logistic回歸分析

3 討 論

VTE是指靜脈血液在多種危險(xiǎn)因素的作用下，體內(nèi)全身或局部凝血系統(tǒng)的凝血或抗凝平衡失調(diào)，導(dǎo)致血液在靜脈腔內(nèi)異常凝結(jié)，阻塞靜脈管腔，進(jìn)而靜脈回流障礙，其中下肢DVT最為常見[7]。VTE通過阻塞一處或多處的血液流動(dòng)，引起心源性休克，是目前導(dǎo)致死亡率和復(fù)發(fā)率較高的疾病之一，嚴(yán)重威脅人們的生命[8]，給社會(huì)帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)損失和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。近年來越來越多的報(bào)道提示目前我國VTE的發(fā)病率持續(xù)升高，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量，影響了患者的生存時(shí)間。

19世紀(jì)中期Virchow概述了靜脈血栓形成的三大因素：靜脈血流瘀滯、靜脈壁損傷和血液高凝狀態(tài)。近年來通過大量臨床研究與實(shí)驗(yàn)觀察提示VTE的發(fā)生是多種因素組合導(dǎo)致，尤其是血流緩慢和高凝狀態(tài)。外科手術(shù)是VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而CRC手術(shù)具有更高的VTE發(fā)生率[2，9]，CRC術(shù)后患者發(fā)生VTE同樣也是多種因素共同作用的結(jié)果。明確CRC術(shù)后發(fā)生VTE的相關(guān)危險(xiǎn)因素為預(yù)防其發(fā)生提供了重要依據(jù)[10-11]。

3.1 CRC術(shù)后并發(fā)VTE的一般臨床危險(xiǎn)因素

據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)CRC多發(fā)生在高齡患者，同時(shí)常合并高血壓、心臟病、高脂血癥等內(nèi)科疾病。患者的血管不同程度的趨于老化、部分血管內(nèi)膜損傷、血管彈性差、血流速度減慢，使得血液中的紅細(xì)胞、血小板和纖維蛋白在血管內(nèi)異常聚集，阻礙血液回流并形成高凝狀態(tài)，誘發(fā)靜脈血栓。本研究通過多因素分析表明高齡、合并心臟疾病、血脂異常偏高是導(dǎo)致靜脈血栓形成的重要危險(xiǎn)因素。另外，臨床上也有術(shù)前合并低蛋白血癥增加VTE發(fā)生概率的報(bào)道[12-13]。血清中的白蛋白減少導(dǎo)致其抑制血小板聚集能力、結(jié)合凝血酶發(fā)揮的抗凝能力下降，同時(shí)減弱了凝血因子的中和作用，增加了VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)患者長期服用影響凝血功能的藥物、改變生活及行為方式，也會(huì)促成靜脈血栓的形成[14]。

本研究提示術(shù)后并發(fā)感染也是VTE形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，感染時(shí)體內(nèi)釋放大量炎性物質(zhì)激活單核細(xì)胞和瘤體細(xì)胞，改變血流狀態(tài)，導(dǎo)致靜脈血栓形成，同SHORR的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果[15]。另外有研究表明，既往VTE病史是再次發(fā)生VTE的影響因素。有VTE既往史的患者發(fā)生新的VTE的可能性是沒有VTE既往史患者的8倍，5年內(nèi)VTE的復(fù)發(fā)率為26.1%[16]。本文通過多因素回歸分析也發(fā)現(xiàn)非VTE組患者和VTE組患者在既往病史上有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3.2 CRC術(shù)后并發(fā)VTE的特有臨床危險(xiǎn)因素

目前大量研究表明惡性腫瘤本身與VTE的形成密切相關(guān)。惡性腫瘤侵襲性強(qiáng)、腫瘤組織生長迅速，導(dǎo)致正常血管內(nèi)皮遭受破壞，機(jī)體喪失血栓防御功能。另外腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血小板之間存在復(fù)雜的相互作用，使得腫瘤細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮黏附、腫瘤對(duì)血管壓迫導(dǎo)致血液瘀滯[17]。同時(shí)瘤體釋放腫瘤因子，比如分泌激活凝血酶樣物質(zhì)，刺激機(jī)體產(chǎn)生更多的血小板，改變自身血液的凝固性，進(jìn)而導(dǎo)致靜脈血栓的形成。有報(bào)道指出惡性腫瘤并發(fā)血栓的發(fā)生率為10%～15%[18]，甚至高達(dá)25%[19]，也有資料顯示特發(fā)性VTE癥患者中有約10%數(shù)年內(nèi)查出癌癥[20]。另外，存在大量臨床資料提示CRC的AJCC分期與VTE的發(fā)生相關(guān)，高級(jí)別腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)比低級(jí)別患者更大[21-22]。而本研究結(jié)果提示0～I(xiàn)I期與III～I(xiàn)V期患者在發(fā)生VTE上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分析原因可能是本研究納入患者數(shù)量較少，尚待大樣本的數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證這一結(jié)果。

隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步和器械的應(yīng)用，目前臨床上CRC外科手術(shù)大多采用腹腔鏡技術(shù)。腹腔鏡下CRC手術(shù)與開腹手術(shù)相比手術(shù)時(shí)間更長、術(shù)中麻醉時(shí)間更久，對(duì)患者心肺功能的恢復(fù)影響更大，且手術(shù)多采用頭低腳高的特殊體位，使手術(shù)過程中全身血液循環(huán)減慢；同時(shí)手術(shù)需要完整切除腫瘤及部分腸管，對(duì)患者創(chuàng)傷大，體內(nèi)易產(chǎn)生應(yīng)激性刺激因子，使凝血與抗凝平衡失調(diào)，最終導(dǎo)致靜脈血栓。術(shù)后腹部傷口疼痛、留置尿管引流管等導(dǎo)致患者不便翻身，長時(shí)間臥床休息；短時(shí)間禁食水，使患者體液減少、血液濃縮并形成血液高凝狀態(tài)，繼而大量營養(yǎng)支持、靜脈多次穿刺補(bǔ)液，加重血管內(nèi)壁的損傷，加速了靜脈血栓的形成。除此之外，也有研究提示手術(shù)過程中的氣腹壓力會(huì)影響靜脈血栓的形成[10]。持續(xù)的高壓氣腹壓迫下腔靜脈和髂靜脈，阻礙下肢靜脈回流，血液淤積逐漸形成高凝狀態(tài)；長時(shí)間的下肢靜脈高壓導(dǎo)致管腔擴(kuò)張，損傷甚至撕裂血管內(nèi)皮，暴露膠原纖維、釋放凝血因子，最終增加了VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

化療藥物存在較強(qiáng)的血管毒性，除直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞影響血液流動(dòng)性外，也會(huì)改變血液的凝固性；同時(shí)化療常需PICC置管，導(dǎo)管長期留置在患者體內(nèi)，直接導(dǎo)致靜脈血栓發(fā)生；若化療期輸液時(shí)間大于3天，可能進(jìn)一步增加了VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[23-24]。電離輻射是導(dǎo)致腫瘤患者血管損傷的另一個(gè)重要原因，血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞是輻射敏感細(xì)胞，放射線不僅會(huì)引起血管炎癥反應(yīng)，同時(shí)也會(huì)對(duì)血管細(xì)胞增殖產(chǎn)生影響，故放療可能會(huì)導(dǎo)致VTE的發(fā)生[25]。但本研究結(jié)果提示CRC患者術(shù)前放化療對(duì)術(shù)后VTE的發(fā)生沒有顯著影響，分析原因可能是病例數(shù)量較少導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不明顯，仍待大量本數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析和驗(yàn)證。

綜上所述，我們認(rèn)為CRC患者術(shù)后發(fā)生VTE與患者年齡大、合并內(nèi)科疾病、既往存在VTE病史、手術(shù)時(shí)間長、術(shù)后長期制動(dòng)、術(shù)后感染、靜脈穿刺次數(shù)多有關(guān)，所以臨床上應(yīng)該針對(duì)性的對(duì)CRC術(shù)后存在VTE相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的患者加以管理和干預(yù)，以起到良好的預(yù)防作用。當(dāng)然，本研究病例少、局限且為回顧性研究，期待有多中心、前瞻性、大病例的臨床研究進(jìn)一步闡明CRC術(shù)后VTE的相關(guān)危險(xiǎn)因素，以期指導(dǎo)預(yù)防和治療VTE。

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