李舸，宋博，李杰，王久惠，肖紅英

610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫(yī)學院 急診綜合科(李舸、王久惠、肖紅英)，胃腸外科中心(宋博、李杰)

靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)主要包括深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)形成和肺血栓栓塞(pulmonary thromboembolism，PTE)，是臨床常見病之一。VTE易引起心源性休克等嚴重并發(fā)癥導致患者死亡，故臨床上該疾病的一級預防極其重要。研究顯示，外科手術是VTE發(fā)生的獨立危險因素，與其他腹部外科手術相比，結直腸手術因特殊體位、手術時間長等原因使患者術后更容易發(fā)生VTE，尤其以結直腸癌(colorectal cancer，CRC)根治術后更為多見[1-4]，曾報道其發(fā)生率高達37%～46%[5]。CRC根治術后患者并發(fā)VTE不僅降低了手術療效、加重了術后痛苦、延長了住院時間、增加了治療費用，同時可能嚴重威脅患者的生命[6]，故臨床上應重點加強對CRC根治術后并發(fā)VTE的預防。隨著外科技術的更新發(fā)展和醫(yī)療器械的成熟應用，目前國內外多依靠腹腔鏡技術行根治性CRC切除手術，故本文選取四川省腫瘤醫(yī)院2017年1月至2018年12月期間進行腹腔鏡下CRC根治術的患者為研究對象，分析術后并發(fā)VTE的相關危險因素，以期為腹腔鏡下CRC術后VTE的預防和診治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究設計

選取2017年1月至2018年12月在四川省腫瘤醫(yī)院胃腸外科一病區(qū)行腹腔鏡下CRC根治術治療的214例患者為研究對象，收集患者靜脈血栓的相關臨床資料進行回顧性分析。所有手術均由同一位醫(yī)師主刀，且所有資料均根據(jù)患者住院病歷電腦記錄所得。入組患者術后均未預防性抗凝治療，術后第2 d指導患者翻身、下床活動、鍛煉肺功能，術后不常規(guī)進行凝血功能檢測及血管超聲檢查。

1.2 納入和排除標準

1.2.1納入標準 1)術前病理診斷為結腸癌或直腸癌，并行腹腔鏡下CRC根治術的患者；2)術前凝血功能及肝功能正常；3)術前未預防性抗凝治療；4)臨床資料保存完善。

1.2.2排除標準 1)術前病理為結直腸良性腫瘤患者；2)長期使用影響凝血功能藥物患者；3)合并其他惡性腫瘤患者；4)術前證實已存在DVT患者；5)臨床資料欠缺者。

1.3 VTE診斷方法

除臨床可見VTE相關的癥狀和體征(DVT出現(xiàn)疼痛、肢體腫脹、皮溫增高、活動受限等；PTE出現(xiàn)原因不明的氣促、胸痛、心動過速、情緒不安、呼吸急促甚至暈厥、血氧飽和度下降等)外，患者實驗室檢查(全血細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、血肌酐等)可能出現(xiàn)異常，所有患者需經(jīng)彩色多普勒超聲或深靜脈造影提示血管存在局部充盈缺損或完全堵塞。PTE需靠CT或肺泡灌注掃描明確診斷。

1.4 觀察指標

查閱患者的病例資料，根據(jù)患者術后2周內是否發(fā)生VTE，分為VTE組16例和非VTE組198例，回顧性分析患者的臨床資料，主要收集指標有：年齡(≥60歲或<60歲)、性別、是否吸煙、是否嗜酒、BMI≥25 kg/m2或<25 kg/m2、既往VTE病史(有或無)、伴隨疾病(有或無)、是否術前化療、是否術前放療；手術時間(≥3 h或<3 h)、術中出血(≥100 mL或<100 mL)、輸血(是或否)、腫瘤部位(直腸或結腸)、術后美國癌癥聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)分期(0～II期或III～IV期)；感染(是或否)、術后制動時間(≥2 d或<2 d)、靜脈穿刺次數(shù)(≥5次或<5次)。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 CRC患者術后并發(fā)VTE的單因素分析

兩組患者男性114例，女性100例；年齡27～86歲，平均(55.38±12.07)歲。經(jīng)單因素分析，非VTE組和VTE組患者在年齡、既往VTE病史、2型糖尿病、心血管疾病、高脂血癥、手術時間、感染、術后制動時間、靜脈穿刺次數(shù)上差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而兩組患者在性別、是否吸煙、是否嗜酒、BMI、是否合并呼吸系統(tǒng)疾病、術前化療、術前放療、AJCC分期、腫瘤部位、術中出血、是否輸血上差異無統(tǒng)計學意義(表1、2)。

表1 非VTE組和VTE組患者臨床特點對比

FactorNon VTE group(n=198)VTE group(n=16)χ2PPreoperative chemotherapy0.2900.590 Yes88(44.44)6(37.50) No110(55.56)10(62.50)Preoperative radiotherapy0.3200.571 Yes76(38.38)5(31.25) No122(61.62) 11(68.75)AJCC Stage0.4140.520 Stage 0～II78(39.39)5(31.25) Stage III～IV120(61.61) 11(68.75)Site of tumor0.0200.887 Colon115(58.08)9(56.25) Rectum83(41.92)7(43.75)

表2 非VTE組和VTE組患者治療情況對比

2.2 CRC患者術后并發(fā)VTE的多因素分析

將年齡、既往VTE病史、2型糖尿病、心血管疾病、高脂血癥、手術時間、感染、術后制動時間、靜脈穿刺次數(shù)等單因素整理出的相關危險因素進行賦值(各變量賦值結果見表3)，賦值后進行多因素Logistic回歸分析。經(jīng)多因素回歸分析得出，年齡(P=0.033)、既往VTE病史(P=0.010)、2型糖尿病(P=0.030)、心血管疾病(P=0.019)、高脂血癥(P=0.041)、手術時間(P=0.024)、感染(P=0.002)、術后制動時間(P=0.010)、靜脈穿刺次數(shù)(P=0.023)與CRC患者術后并發(fā)VTE有回歸關系(表4)。

表3 結直腸癌患者術后并發(fā)VTE相關危險因素的賦值

表4 結直腸癌患者術后并發(fā)VTE多因素Logistic回歸分析

3 討 論

VTE是指靜脈血液在多種危險因素的作用下，體內全身或局部凝血系統(tǒng)的凝血或抗凝平衡失調，導致血液在靜脈腔內異常凝結，阻塞靜脈管腔，進而靜脈回流障礙，其中下肢DVT最為常見[7]。VTE通過阻塞一處或多處的血液流動，引起心源性休克，是目前導致死亡率和復發(fā)率較高的疾病之一，嚴重威脅人們的生命[8]，給社會帶來了巨大的經(jīng)濟損失和醫(yī)療負擔。近年來越來越多的報道提示目前我國VTE的發(fā)病率持續(xù)升高，嚴重降低了患者的生活質量，影響了患者的生存時間。

19世紀中期Virchow概述了靜脈血栓形成的三大因素：靜脈血流瘀滯、靜脈壁損傷和血液高凝狀態(tài)。近年來通過大量臨床研究與實驗觀察提示VTE的發(fā)生是多種因素組合導致，尤其是血流緩慢和高凝狀態(tài)。外科手術是VTE的獨立危險因素，而CRC手術具有更高的VTE發(fā)生率[2，9]，CRC術后患者發(fā)生VTE同樣也是多種因素共同作用的結果。明確CRC術后發(fā)生VTE的相關危險因素為預防其發(fā)生提供了重要依據(jù)[10-11]。

3.1 CRC術后并發(fā)VTE的一般臨床危險因素

據(jù)流行病學統(tǒng)計CRC多發(fā)生在高齡患者，同時常合并高血壓、心臟病、高脂血癥等內科疾病?；颊叩难懿煌潭鹊内呌诶匣⒉糠盅軆饶p傷、血管彈性差、血流速度減慢，使得血液中的紅細胞、血小板和纖維蛋白在血管內異常聚集，阻礙血液回流并形成高凝狀態(tài)，誘發(fā)靜脈血栓。本研究通過多因素分析表明高齡、合并心臟疾病、血脂異常偏高是導致靜脈血栓形成的重要危險因素。另外，臨床上也有術前合并低蛋白血癥增加VTE發(fā)生概率的報道[12-13]。血清中的白蛋白減少導致其抑制血小板聚集能力、結合凝血酶發(fā)揮的抗凝能力下降，同時減弱了凝血因子的中和作用，增加了VTE的發(fā)生風險。同時患者長期服用影響凝血功能的藥物、改變生活及行為方式，也會促成靜脈血栓的形成[14]。

本研究提示術后并發(fā)感染也是VTE形成的獨立危險因素，感染時體內釋放大量炎性物質激活單核細胞和瘤體細胞，改變血流狀態(tài)，導致靜脈血栓形成，同SHORR的隨機試驗結果[15]。另外有研究表明，既往VTE病史是再次發(fā)生VTE的影響因素。有VTE既往史的患者發(fā)生新的VTE的可能性是沒有VTE既往史患者的8倍，5年內VTE的復發(fā)率為26.1%[16]。本文通過多因素回歸分析也發(fā)現(xiàn)非VTE組患者和VTE組患者在既往病史上有統(tǒng)計學差異。

3.2 CRC術后并發(fā)VTE的特有臨床危險因素

目前大量研究表明惡性腫瘤本身與VTE的形成密切相關。惡性腫瘤侵襲性強、腫瘤組織生長迅速，導致正常血管內皮遭受破壞，機體喪失血栓防御功能。另外腫瘤細胞、內皮細胞和血小板之間存在復雜的相互作用，使得腫瘤細胞對血管內皮黏附、腫瘤對血管壓迫導致血液瘀滯[17]。同時瘤體釋放腫瘤因子，比如分泌激活凝血酶樣物質，刺激機體產生更多的血小板，改變自身血液的凝固性，進而導致靜脈血栓的形成。有報道指出惡性腫瘤并發(fā)血栓的發(fā)生率為10%～15%[18]，甚至高達25%[19]，也有資料顯示特發(fā)性VTE癥患者中有約10%數(shù)年內查出癌癥[20]。另外，存在大量臨床資料提示CRC的AJCC分期與VTE的發(fā)生相關，高級別腫瘤患者發(fā)生VTE的風險比低級別患者更大[21-22]。而本研究結果提示0～II期與III～IV期患者在發(fā)生VTE上無統(tǒng)計學差異，分析原因可能是本研究納入患者數(shù)量較少，尚待大樣本的數(shù)據(jù)進一步驗證這一結果。

隨著醫(yī)療技術的進步和器械的應用，目前臨床上CRC外科手術大多采用腹腔鏡技術。腹腔鏡下CRC手術與開腹手術相比手術時間更長、術中麻醉時間更久，對患者心肺功能的恢復影響更大，且手術多采用頭低腳高的特殊體位，使手術過程中全身血液循環(huán)減慢；同時手術需要完整切除腫瘤及部分腸管，對患者創(chuàng)傷大，體內易產生應激性刺激因子，使凝血與抗凝平衡失調，最終導致靜脈血栓。術后腹部傷口疼痛、留置尿管引流管等導致患者不便翻身，長時間臥床休息；短時間禁食水，使患者體液減少、血液濃縮并形成血液高凝狀態(tài)，繼而大量營養(yǎng)支持、靜脈多次穿刺補液，加重血管內壁的損傷，加速了靜脈血栓的形成。除此之外，也有研究提示手術過程中的氣腹壓力會影響靜脈血栓的形成[10]。持續(xù)的高壓氣腹壓迫下腔靜脈和髂靜脈，阻礙下肢靜脈回流，血液淤積逐漸形成高凝狀態(tài)；長時間的下肢靜脈高壓導致管腔擴張，損傷甚至撕裂血管內皮，暴露膠原纖維、釋放凝血因子，最終增加了VTE發(fā)生風險。

化療藥物存在較強的血管毒性，除直接損傷血管內皮細胞影響血液流動性外，也會改變血液的凝固性；同時化療常需PICC置管，導管長期留置在患者體內，直接導致靜脈血栓發(fā)生；若化療期輸液時間大于3天，可能進一步增加了VTE的發(fā)生風險[23-24]。電離輻射是導致腫瘤患者血管損傷的另一個重要原因，血管內皮細胞和平滑肌細胞是輻射敏感細胞，放射線不僅會引起血管炎癥反應，同時也會對血管細胞增殖產生影響，故放療可能會導致VTE的發(fā)生[25]。但本研究結果提示CRC患者術前放化療對術后VTE的發(fā)生沒有顯著影響，分析原因可能是病例數(shù)量較少導致統(tǒng)計學差異不明顯，仍待大量本數(shù)據(jù)進一步分析和驗證。

綜上所述，我們認為CRC患者術后發(fā)生VTE與患者年齡大、合并內科疾病、既往存在VTE病史、手術時間長、術后長期制動、術后感染、靜脈穿刺次數(shù)多有關，所以臨床上應該針對性的對CRC術后存在VTE相關風險的患者加以管理和干預，以起到良好的預防作用。當然，本研究病例少、局限且為回顧性研究，期待有多中心、前瞻性、大病例的臨床研究進一步闡明CRC術后VTE的相關危險因素，以期指導預防和治療VTE。

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