文皓頲 李 艷 鐘小群*

(1.江西江中安可科技有限公司，江西 南昌 330096；2.江西省醫(yī)療器械檢測中心，江西 南昌 330029)

外用藥油使用歷史悠久，因其攜帶、使用方便，深受大眾喜歡。上世紀(jì)20年代在南粵、東南亞一帶開始盛行，藥油產(chǎn)品按功效可分為跌打風(fēng)濕及驅(qū)風(fēng)止癢兩大類，市場銷售前景很廣。本研究中的驅(qū)風(fēng)油標(biāo)準(zhǔn)首次收載于部標(biāo)中藥成方制劑第十二冊，由薄荷腦、桉油、水楊酸甲酯、樟腦組成，具有祛風(fēng)醒神，止痛止癢之功效。用于頭痛頭暈、暈車暈船、惡心、蚊叮蟲咬、皮膚瘙癢、緩解感冒、風(fēng)濕痹痛癥狀。由于處方中的成分相對單純，有的省將其納入化學(xué)藥的范疇中，在國家局備案生產(chǎn)“驅(qū)風(fēng)油”的企業(yè)有24家，其中有2家屬于化藥分別是國藥準(zhǔn)字H35021330、H10880046，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)在《中成藥地方標(biāo)準(zhǔn)升國家藥品標(biāo)準(zhǔn)(2002ZFB0399)》中，申請標(biāo)準(zhǔn)提高的“廣東省藥品監(jiān)督管理局”的申請理由是：西藥地方標(biāo)準(zhǔn)整頓工作中出現(xiàn)了多個驅(qū)風(fēng)油質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局的指示和國家藥品標(biāo)準(zhǔn)一名一方的原則，統(tǒng)—標(biāo)準(zhǔn)”，而國家局的評定結(jié)論是“同意修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。驅(qū)風(fēng)油的仿制必須參照統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)進行，需要進行包裝材料影響因素考察，本文為首次發(fā)表。

1 儀器與試藥

1.1 儀器：GC-2010 Plus氣相色譜儀(島津)；QL-150氫氣發(fā)生器(山東塞克塞斯氫能源有限公司)；QL型純凈空氣泵(山東塞克塞斯氫能源有限公司)；色譜柱(Rtx-Wax：Crossbond Carbowax polyethylene glycol，30 meter，0.25mmID，0.25μmdf)；氮氣瓶。

1.2 試藥

對照品：均購買于中國藥品生物制品鑒定研究所，編號分別為：薄荷腦(110728-200506)、桉油(110788-200903)、水楊酸甲酯(110707-200710)、樟腦(110747-200906)。薄荷腦、桉油、水楊酸甲酯、樟腦、香雪精、香精、液狀石蠟均為雙飛人制藥(中國)有限公司提供。分析所用試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 供試品制備

稱取處方(2002ZFB0399)量薄荷腦、樟腦混合自然融化后，加入桉油、水楊酸甲酯、香精攪拌使均勻，再加液體石蠟至5000g，放置過夜，濾過，分別裝入不同的包裝品中。包裝1：塑料滴瓶(10ml/瓶)150支；包裝2：小口玻璃瓶裝(10ml/瓶)150支；包裝3：噴霧玻璃瓶(10ml/瓶)150支。

2.2 影響因素考察

根據(jù)中國藥典《原料與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則》的相關(guān)規(guī)定，考察項目：按照驅(qū)風(fēng)油質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)重點考察項目考察性狀、含量。

方法：取上述三種工藝樣品含外包裝，取適量分別平鋪于3個表面皿中(每個表面皿裝20支)，一個表面皿置60℃烘箱中放置10天，于第5天和第10天取樣；另一個置相對濕度為90%±5%的干燥器中(25℃)放置10天，于第5天和第10天取樣；另一表面皿置可調(diào)光照箱中，在照度為4500lx±500lx條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按照性狀、含量檢測指標(biāo)檢測。

2.3 測定方法

2.3.1 性狀：目測，包裝外觀，內(nèi)容物狀態(tài)。無色透明的油狀液體；氣清香。

2.3.2 含量測定[1]

氣相色譜條件：極性色譜柱，柱溫為程序升溫，65～195℃，初溫保持5分鐘后每分鐘升高6℃，至130℃后再每分鐘升高10℃，終溫保持3分鐘。理論板數(shù)按環(huán)己醇峰計算應(yīng)不低于2000。相鄰峰的分離度應(yīng)大于2。

供試品溶液的制備：取初始及經(jīng)過60℃高溫、90%±5%濕度、4500lx±500lx光照分別放置0天、5天和10天的驅(qū)風(fēng)油樣品內(nèi)容物約0.2g，精密稱定，置10ml量瓶中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液2ml，用正己烷稀釋至刻度，搖勻，精密吸取lμl，注入氣相色譜儀，測定即得。

測定法：分別吸取上述的供試品溶液1μL注入氣相色譜儀中，記錄圖譜、結(jié)果，各個成分能達到基線，分離度大于2，見圖譜1、2。計算含量及與初始樣品的變化率。

圖1 混合對照品溶液

圖2 供試品溶液

2.4 影響因素考試試驗結(jié)果

2.4.1 塑料瓶裝驅(qū)風(fēng)油的影響因素試驗結(jié)果顯示，經(jīng)3種影響因素考察5天、10天的樣品外觀無差異，但四種成分變化還是比較明顯：經(jīng)高溫10天樣品，桉油、樟腦、薄荷腦、水楊酸甲酯含量依次減少了12.42、11.07、9.9、8.14個百分點，光照10天的樣品依次減少了13.47、11.76、10.30、8.53個百分點，影響很明顯，說明了塑料包裝材料不適合驅(qū)風(fēng)油類產(chǎn)品的包裝。

2.4.2 小口徑玻璃品試驗結(jié)果顯示，經(jīng)影響因素考察5天、10天的樣品外觀無差異，四種成分含量有一定的變化，但是均沒有超過5%，說明了玻璃包裝材料適合驅(qū)風(fēng)油類產(chǎn)品的包裝。

2.4.3 噴霧玻璃品試驗結(jié)果顯示，經(jīng)影響因素考察5天、10天的樣品外觀無差異，但是四種成分含量有變化，改變程度不一致，桉油隨溫度和光照的損失程度最大。因此，采用玻璃材料的容器包裝要考慮密封效果。

3 討論

3.1 制備工藝

驅(qū)風(fēng)油處方4味，樟腦、薄荷腦為固體，兩者混合會發(fā)生低共熔現(xiàn)象，能形成低共熔溶液[2-6]，有利于其溶解在其它溶液中形成均勻的溶液。作者在工廠技術(shù)交接中發(fā)現(xiàn)，如果按照標(biāo)準(zhǔn)工藝將固體、液體原料一次性加入至配料罐中，雖然有功能強大的攪拌設(shè)施，也需要攪拌近6h的時間才能到達均勻，流程過長影響到后續(xù)的產(chǎn)品分裝，而采用本文的制法，將樟腦、薄荷腦先置于配料桶中，放置過夜(常溫自然液化)，加入剩余原料制成濃溶液，再轉(zhuǎn)入至配料桶內(nèi)加入液狀石蠟稀釋，通過攪拌能快速形成均勻溶液，優(yōu)化了生產(chǎn)流程，工藝更為合理。影響因素試驗結(jié)果也顯示，本品雖然受溫度、光照的影響比較大，但是在高濕條件下，產(chǎn)品能保持相對穩(wěn)定的狀態(tài)，驗證了工藝的合理性。

3.2 檢測方法

驅(qū)風(fēng)油有統(tǒng)一的國家標(biāo)準(zhǔn)((2002ZFB0399)，雖然對其含量測定方法研究報道比較多[7-9]，采用標(biāo)準(zhǔn)方法測定樣品結(jié)果可靠。

3.3 研究概況

制劑的影響因素考察或穩(wěn)定性考察試驗是新藥研制或仿制新藥的研制的重要研究部分。通常單一成分制劑必查雜質(zhì)的變化情況，然而對于復(fù)方制劑的雜質(zhì)檢測難度非常大，尚未見相關(guān)的研究報道，有關(guān)薄荷腦、樟腦的影響因素考察研究有一些報道，未見其雜質(zhì)檢查的報道，驅(qū)風(fēng)油4種成分的影響因素考察試驗尚未見報道。奚之駿等[10]認(rèn)為薄荷腦樟腦滴鼻液以玻璃容器包裝穩(wěn)定性好；徐建東等的研究[11-12]發(fā)現(xiàn)，溫度對儲存于塑料瓶中樟腦薄荷腦滴鼻液的質(zhì)量影響很大，溫度30℃，10d后樟腦最大吸收峰值發(fā)生偏移；溫度低于10℃樟腦最大吸收峰值不發(fā)生偏移。為保證制劑的穩(wěn)定性，以聚乙烯瓶為容器的薄荷腦樟腦滴鼻液應(yīng)低于10℃儲存；張黎明[5]等的研究認(rèn)為聚乙烯瓶對薄荷腦樟腦滴鼻液中薄荷腦檢測有影響，塑料輸液瓶沒有影響。楊雪等[13]采用惰性材質(zhì)的玻璃瓶作為對照，比較同一存放條件下聚乙烯、聚丙烯、聚酯包材對滴鼻液穩(wěn)定性的影響，發(fā)現(xiàn)所有材質(zhì)的樟腦與薄荷腦含量變化均呈下降趨勢，這可能與兩種主要成分為極易揮發(fā)的性質(zhì)有關(guān)，但包裝材料對其的影響不可忽視。

4 結(jié)論

3種包裝在3種考察因素條件下，內(nèi)容物中的四種成分均有所下降，按照桉油-樟腦-薄荷腦-水楊酸甲酯的順序，桉油的下降最多，提示生產(chǎn)中要密切關(guān)注這一現(xiàn)象，為生產(chǎn)工藝的細(xì)化提供科學(xué)依據(jù)。3種包裝中的四種成分，在高濕條件下均變化較小，不超過3%，認(rèn)為能保持相對穩(wěn)定，提示產(chǎn)品在濕度較大的環(huán)境下有較好的穩(wěn)定性；而在高溫、光照條件下，含量均下降比較大，提示產(chǎn)品在生產(chǎn)和儲藏過程中盡量要避免長時間高溫和光照；不同包材比較中，聚丙烯塑料包裝經(jīng)高溫、光照后四種成分降低最大，可能的原因有塑料老化導(dǎo)致油性成分泄漏或發(fā)生反應(yīng)所致，提示要慎用塑料制品作為驅(qū)風(fēng)油的包裝容器；玻璃包裝材料中，小口徑玻璃瓶的包裝密閉性好，內(nèi)容物變化范圍小，適合本產(chǎn)品的包裝，噴霧玻璃瓶包裝內(nèi)容物有所降低，可能會導(dǎo)致內(nèi)容物中四種成分比例發(fā)生變化，應(yīng)選用密封性好的玻璃包裝。