曹紹華，王慶慶，張金冉

延安大學(xué)附屬醫(yī)院臨床藥學(xué)科，陜西 延安 716000

碳青霉烯類抗生素是目前臨床上較多應(yīng)用的廣譜類抗菌藥物，由于其對(duì)于絕大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶均具有較強(qiáng)的抗菌活性，因此在對(duì)細(xì)菌感染的危重患者以及對(duì)常用抗生素耐藥患者中均具有較好的治療效果[1-2]。近年來，隨著碳青霉烯類抗生素越來越多的被應(yīng)用到臨床治療中，耐碳青霉烯類菌種的出現(xiàn)值得引起重視，如耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌以及腸桿菌科細(xì)菌等，其能在碳青霉烯酶類的作用下防止碳青霉烯類抗生素對(duì)菌體外膜和蛋白發(fā)生作用，使得許多感染耐碳青霉烯類細(xì)菌的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的多重耐藥性，給臨床細(xì)菌感染的治療帶來很大的挑戰(zhàn)[3-5]。自我國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)于2017 年作出加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用的管控指示以來，碳青霉烯類抗菌藥物的應(yīng)用開始得到基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的重視。本研究以我院近2年間收治的應(yīng)用碳青霉烯類抗菌藥物治療的患者作為研究對(duì)象展開用藥合理性回顧分析，以總結(jié)和探討臨床用藥中存在的問題，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月2019年12月延安大學(xué)附屬醫(yī)院應(yīng)用碳青霉烯類抗菌藥物治療的350例患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在12周歲以上者；②均為住院患者；③住院治療期間均使用碳青霉烯類抗生素者；④治療依從性較好，病歷資料完整無缺失者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并多種非細(xì)菌病原感染者；②不宜使用碳青霉烯類抗菌藥物治療者；③合并存在嚴(yán)重肝腎功能不全或其他器質(zhì)性病變者。350例患者中男性189例，女性161例；年齡14歲～78歲，平均(58.75±5.46)歲，其中，60歲以上患者228例(65.14%)。

1.2 方法 患者所應(yīng)用的碳青霉烯類抗生素主要為注射用亞胺培南西司他丁鈉(Merck Sharp &Dohme Corp 生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130123)、注射用美羅培南(瀚暉制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030331)、注射用比阿培南(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090365)。

對(duì)所有納入研究患者的病歷資料進(jìn)行收集回顧分析，包括姓名、性別、入院ID、臨床診斷結(jié)果、用藥情況(含藥名、用法用量、療程等)、感染情況、病原學(xué)檢查情況和藥敏試驗(yàn)情況等數(shù)據(jù)和資料。結(jié)合參照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015版)》[6]、《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》[7](衛(wèi)生部令第84 號(hào))、《醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范(試行)》[8]等指導(dǎo)性文件中對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物管理制度的指導(dǎo)意見、院內(nèi)所用碳青霉烯類抗菌藥物說明書以研究制定院內(nèi)抗菌藥物應(yīng)用情況合理性評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)集合院內(nèi)感染科相應(yīng)專家和主治醫(yī)師成立碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用調(diào)查小組，在調(diào)查小組的組織和統(tǒng)籌下進(jìn)行院內(nèi)抗菌藥物應(yīng)用情況進(jìn)行合理性評(píng)估工作。

1.3 觀察指標(biāo) 主要從下列指標(biāo)對(duì)院內(nèi)患者感染狀況及用藥合理性進(jìn)行分析：①患者主要感染情況及病原學(xué)檢查情況：主要收集統(tǒng)計(jì)參與研究患者的具體感染類型(含肝膽系統(tǒng)感染、腹腔感染、肺部感染、泌尿系統(tǒng)感染、其他混合感染)，觀察重癥感染患者的感染類型分布情況；同時(shí)收集患者感染樣本進(jìn)行病原學(xué)檢查，區(qū)分并歸類患者的主要感染病原類型、送檢樣本陽(yáng)性數(shù)及根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇用藥的病例數(shù)情況。②抗菌藥物臨床應(yīng)用情況：首先觀察使用亞胺培南西司他丁鈉、美羅培南、比阿培南患者的用法用量、用藥療程及效果，并進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)。同時(shí)觀察使用亞胺培南西司他丁鈉、美羅培南、比阿培南的患者病例數(shù)、總使用劑量、限定日劑量、藥物利用頻度和藥物利用指數(shù)。藥物利用頻度=藥物總使用劑量/限定日劑量；當(dāng)藥物利用頻度越高，提示該藥物應(yīng)用較多，臨床上用藥傾向更高。藥物利用指數(shù)=藥物總使用劑量/(用藥天數(shù)×限定日劑量)；當(dāng)藥物利用指數(shù)＞1時(shí)，提示該藥物使用的實(shí)際劑量大于限定日劑量，即存在一定的用藥不合理情況。③用藥合理情況評(píng)價(jià)：結(jié)合患者病歷資料進(jìn)行處方點(diǎn)評(píng)，收集患者診療過程中所出現(xiàn)的藥物選擇不當(dāng)、用法用量不當(dāng)、藥品配伍不當(dāng)、聯(lián)合用藥不當(dāng)、療程不當(dāng)?shù)惹闆r，并對(duì)其進(jìn)行分類和統(tǒng)計(jì)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用Microsoft Excel 軟件對(duì)本研究中患者的病歷資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。針對(duì)研究中收集到的患者的年齡、性別、臨床診斷結(jié)果、用藥情況(含藥名、用法用量、療程等)、感染情況、病原學(xué)檢查情況和藥敏試驗(yàn)情況等數(shù)據(jù)資料進(jìn)行分類和統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 患者主要感染情況及病原學(xué)檢查情況 經(jīng)統(tǒng)計(jì)，使用碳青霉烯類抗菌藥物進(jìn)行治療的患者的主要感染類型為肺部感染和腹腔感染，同時(shí)在肺部感染和腹腔感染的患者當(dāng)中，重癥感染也占到較高比例，見表1。350 例應(yīng)用碳青霉烯類抗菌藥物的患者中，共346 例患者進(jìn)行病理樣本取樣并進(jìn)行送檢，樣本類型含血液、膽汁及腹腔液等，患者的病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果見表2。在對(duì)病原學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行分類后，檢出排位前5 的菌種為肺炎克雷伯菌(21.39%，74/346)、大腸埃希菌(18.21%，63/346)、鮑曼不動(dòng)桿菌(8.67%，30/346)、銅綠假單胞菌(7.51%，26/346)和陰溝腸桿菌(3.18%，11/346)。

表1 350例患者的主要感染分類情況[例(%)]

表2 350例患者的病原學(xué)檢查情況[例(%)]

2.2 抗菌藥物臨床應(yīng)用情況 對(duì)各類碳青霉烯類抗菌藥物的臨床應(yīng)用情況(用法用量、療程、最終效果等)進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，亞胺培南西司他丁鈉(以亞胺培南計(jì)算)最多的用法用量為0.5 g/8 h，最多的療程為7 d以內(nèi)；美羅培南最多的用法用量為3 g/d，最多的療程為7～14 d；比阿培南最多的用法用量為0.3 g/8 h，最多的療程為7 d 以內(nèi)，見表3。從藥物的應(yīng)用指標(biāo)來看，亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南的臨床藥物利用指數(shù)均＞1.0，而比阿培南的藥物利用指數(shù)＜1.0，見表4。

2.3 用藥合理情況評(píng)價(jià) 350份患者病歷資料均完成用藥合理性點(diǎn)評(píng)，其中共發(fā)現(xiàn)56份不合理用藥病歷，亞胺培南西司他丁鈉的用藥中主要為用法用量不當(dāng)，美羅培南的用藥中主要為用法用量不當(dāng)，比阿培南的用藥中主要為藥物選擇不當(dāng)，見表5。

表3 碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用情況分類統(tǒng)計(jì)

表4 碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用指標(biāo)統(tǒng)計(jì)

表5 多種藥物的用藥合理性評(píng)價(jià)情況[例(%)]

3 討論

碳青霉烯類抗生素是目前臨床上被廣泛應(yīng)用的高效抗菌藥物，但由于此類抗生素的作用機(jī)制特點(diǎn)，逐步增多的藥物濫用促使了耐碳青霉烯類菌種的出現(xiàn)，使得此類抗生素的應(yīng)用和療效受到嚴(yán)重影響[9-10]。從用法用量的控制上來說，碳青霉烯類抗菌藥物屬于“特殊使用級(jí)”抗菌藥物，需要綜合考慮患者年齡、體質(zhì)、腎功能等各方面因素以判斷具體劑量，過多應(yīng)用反而會(huì)加重患者腎臟分解負(fù)擔(dān)，減少肌酐清除率，同時(shí)此類藥物的濫用還會(huì)促使高度耐藥菌的產(chǎn)生，給重癥感染患者的臨床治療和療效均帶來巨大的挑戰(zhàn)[11]。因此，現(xiàn)階段對(duì)臨床醫(yī)療實(shí)踐中碳青霉烯類抗生素的應(yīng)用進(jìn)行嚴(yán)格的規(guī)范和指導(dǎo)工作具有重要意義。

自我國(guó)衛(wèi)健委發(fā)布抗菌藥物臨床應(yīng)用相關(guān)管理辦法和應(yīng)用原則以來，越來越多的基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)開始響應(yīng)號(hào)召并貫徹落實(shí)各項(xiàng)用藥要求，在臨床對(duì)于各類感染的診療工作中逐步減少和控制抗生素藥物的應(yīng)用，抗菌藥物的濫用和誤用現(xiàn)象得到了很大程度上的緩解和改善[12-14]。但在臨床實(shí)踐中，許多較偏遠(yuǎn)地區(qū)的基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)由于治療理念和水平的局限性，在碳青霉烯類抗菌藥物的應(yīng)用上仍然存在很多不當(dāng)問題，因此，定期開展院內(nèi)抗菌藥物應(yīng)用自查和處方點(diǎn)評(píng)對(duì)于院內(nèi)診療水平的提高和抗菌藥物的限制應(yīng)用具有非常重要的意義[15-17]。

從本次研究中院內(nèi)碳青霉烯類抗菌藥物的應(yīng)用人群情況來看，應(yīng)用碳青霉烯類抗生素進(jìn)行治療的患者主要為我院ICU、呼吸內(nèi)科收治的高齡患者為主，同時(shí)也伴有部分年齡較小的青少年感染患者。從感染類型上來看，多數(shù)患者為肺部感染、腹腔感染和肝膽系統(tǒng)感染；從感染的病原類型上來看，主要以肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、鮑曼不動(dòng)桿菌為主，鮑曼不動(dòng)桿菌屬于臨床上具有多重耐藥性的革蘭氏陰性菌，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類抗生素不敏感，在臨床治療中要以多種藥物聯(lián)用為治療方案，可見在部分患者的治療方案上存在一定不足。從病原學(xué)送檢情況來看，多數(shù)用藥所對(duì)應(yīng)的患者感染為陽(yáng)性，藥敏試驗(yàn)后進(jìn)行選藥的工作也落實(shí)到位，但仍然存在一定病例的選藥未嚴(yán)格按照藥敏試驗(yàn)工作要求進(jìn)行。

從本次研究對(duì)臨床用藥具體情況的調(diào)查結(jié)果來看，在應(yīng)用亞胺培南西司他丁鈉治療時(shí)，絕大多數(shù)患者(82.99%)的所接受的治療劑量較為合理，醫(yī)護(hù)人員均嚴(yán)格按照藥品說明書給患者配置正確的療程；但本院仍存在一定程度的亞胺培南西司他丁鈉濫用傾向，少數(shù)患者會(huì)因?yàn)橹匕Y感染從而加大劑量或延長(zhǎng)療程，但研究證明[18-20]，碳青霉烯類抗生素的長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用會(huì)直接導(dǎo)致耐碳青霉烯類菌種耐藥性的增強(qiáng)，在藥效不明顯或患者病情加重之后，應(yīng)當(dāng)及時(shí)為患者更換為聯(lián)合用藥方案，同時(shí)還應(yīng)在充分考慮患者的腎臟、肝臟系統(tǒng)功能之后作出慎重選擇。從美羅培南的應(yīng)用情況來看，本院也存在一定程度的美羅培南濫用傾向，少數(shù)患者的應(yīng)用會(huì)超過3 g/d的推薦劑量，同時(shí)美羅培南的療程較長(zhǎng)，應(yīng)同亞胺培南的應(yīng)用加以同樣嚴(yán)格的管理和限制，減少大劑量、長(zhǎng)療程的不當(dāng)應(yīng)用。從比阿培南的應(yīng)用情況來看，該藥物的應(yīng)用劑量較為合理，且多數(shù)患者應(yīng)用療效良好，推測(cè)與比阿培南對(duì)革蘭陰性菌具有更強(qiáng)細(xì)胞穿透力有關(guān)；但從用藥合理性評(píng)價(jià)情況上來看，比阿培南的應(yīng)用上存在用藥選擇不當(dāng)情況存在，可能與醫(yī)師選藥起點(diǎn)過高，對(duì)此類藥物的嚴(yán)格選用意識(shí)不夠強(qiáng)有關(guān)。

綜上所述，我院在碳青霉烯類抗菌藥物的臨床應(yīng)用中仍存在一定的不當(dāng)之處，主要集中在藥物的用法用量不當(dāng)和藥物選擇不當(dāng)?shù)葐栴}上，同時(shí)在用藥中缺乏對(duì)患者身體各指標(biāo)情況的綜合考慮。在未來的臨床診療工作當(dāng)中，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物用藥的培訓(xùn)和管控，減少用藥不當(dāng)和藥物濫用現(xiàn)象的出現(xiàn)，以保證碳青霉烯類藥物在未來的合理應(yīng)用。