李雪勤 朱炳喜

肝硬化與糖尿病均是我國的常見病和多發(fā)病，目前肝硬化和糖尿病的發(fā)生率呈升高趨勢，兩種疾病同時發(fā)生也較常見，且兩者是一種相互促進(jìn)的過程。研究表明，在慢性肝病患者中多伴有糖代謝功能紊亂，而20%～40%的患者最終發(fā)展為糖尿病，即“肝源性糖尿病”[1]。此外，糖代謝異常會反過來促進(jìn)肝硬化的進(jìn)展，加重肝功能損傷，進(jìn)而相應(yīng)增加肝硬化患者的病死率。本研究回顧性分析572例肝硬化患者的臨床資料，研究肝硬化并發(fā)糖代謝異常的相關(guān)危險因素，以期降低肝硬化患者糖代謝異常的發(fā)生率。

資料與方法

1.一般資料：收集2017年1月～2018年12月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院的572例肝硬化住院患者，合并糖代謝異常者255例，其中男性180例，女性75例，患者年齡27～81歲，平均年齡57.17±11.10歲，糖代謝正常者317例，其中男性242例，女性72例，年齡27～81歲，平均年齡53.55±12.21歲。

2.入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)：入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有肝硬化病例診斷均符合2004年中華醫(yī)學(xué)會消化學(xué)分會中有關(guān)肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。(2)在糖代謝異常被確診前有明確的肝硬化病史。(3)糖代謝異常包括糖尿病前期病變(空腹血糖異常和糖耐量異常)和糖尿病。糖代謝異常采用2005年版美國糖尿病協(xié)會的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：①空腹血糖≥5.6mmol/L;②餐后2h血糖≥7.8mmol/L;③已確診為糖尿病正接受治療的患者。符合以上3種任一標(biāo)準(zhǔn)均可診斷為糖代謝異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有糖尿病史及其家族史者;②因垂體、腎上腺、甲狀腺等代謝性疾病引起的糖代謝異常者；③近期因服用糖皮質(zhì)激素、降壓藥、避孕藥等藥物導(dǎo)致的糖代謝異常的患者;④臨床資料缺失或描述不準(zhǔn)確者。

3.研究方法：通過收集參與本研究的兩組患者一般臨床資料(年齡、性別、飲酒史、肝病病程、住院天數(shù)、高血壓、乙肝、丙肝病毒感染、腹腔積液情況、肝性腦病情況)、實驗室資料(膽固醇、甘油三酯水平、AST、ALT、GGT、總膽紅素、直接膽紅素、白蛋白、APTT指標(biāo))及肝功能分級(A、B、C級)。參照標(biāo)準(zhǔn)：血脂指標(biāo)異常的統(tǒng)計依據(jù)《中國成人血脂異常防治指南2016修訂版》中所設(shè)定的血脂新標(biāo)準(zhǔn)(本實驗將TC≥6.2mmol/L視作高TC水平，將TG≥2.3mmol/L視作高TG水平)；高血壓病的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中國高血壓防治指南2010》；肝功能分級符合Child-Pugh改良分級標(biāo)準(zhǔn)；將過去1年每周飲酒次數(shù)≥1次定義為飲酒者；肝病病程從明確診斷為肝硬化后計算時間；將兩組參與者數(shù)據(jù)統(tǒng)計完畢，其中飲酒史，高血壓、高膽固醇水平，高甘油三酯水平，乙肝、丙肝病毒感染，肝性腦病以有或無甄別記錄；肝功能分級，腹腔積液情況采用等級比較方法，其余指標(biāo)均按數(shù)值型變量處理。

結(jié) 果

1.兩組患者臨床資料數(shù)據(jù)比較：本研究一共納入572例肝硬化患者病例，其中糖代謝異常者255例，男性180例，女性75例，患者年齡27～81歲，平均年齡57.17±11.10歲；糖代謝正常者 317例，男性242例，女性75例，平均年齡53.55±12.21歲。兩組患者臨床資料比較詳見表1。兩組患者性別、飲酒史、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、肝性腦病、乙肝病毒感染、丙肝病毒感染、高血壓人數(shù)所占比例經(jīng)χ2檢驗結(jié)果顯示，兩組患者性別比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，糖代謝異常組飲酒、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、肝性腦病、丙肝病毒感染、高血壓人數(shù)所占比例均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者年齡、白蛋白經(jīng)獨立樣本t檢驗結(jié)果顯示，糖代謝異常組年齡明顯高于對照組，白蛋白水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者肝病病程、住院天數(shù)、ALT、AST、GGT、直接膽紅素、總膽紅素、APTT經(jīng)Mann-WhitneyU檢驗結(jié)果顯示，糖代謝異常組肝病病程、APTT均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者住院天數(shù)、ALT、AST、GGT、直接膽紅素、總膽紅素比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對照組患者腹腔積液程度、肝功能分級均明顯輕于糖代謝異常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.影響肝硬化患者并發(fā)糖代謝異常的危險因素分析：以患者是否并發(fā)糖代謝異常為因變量，以單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為自變量(包括年齡、肝病病程、飲酒史、高膽固醇水平、高甘油三酯水平、白蛋白、APTT、腹腔積液程度、肝性腦病、肝功能分級、丙肝病毒感染、高血壓)，采用逐步法建立二元Logistic回歸分析模型。影響肝硬化患者并發(fā)糖代謝異常的危險因素分析結(jié)果見表2。結(jié)果顯示年齡、肝病病程、飲酒史、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、肝功能分級、丙肝病毒感染、高血壓在模型中比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其中年齡、肝病病程、飲酒史、高膽固醇水平、高甘油三酯水平、肝功能分級、丙肝病毒感染、高血壓均為患者發(fā)生糖代謝異常的危險因素。

建立肝硬化糖代謝異常Logistic回歸分析模型如下所示：Logit(P)=0.019×年齡+0.058×肝病病程+0.648×飲酒史+1.443×高膽固醇血癥+1.314×高甘油三酯血癥+0.857×肝功能C級+1.077×丙肝病毒感染+1.055×高血壓-2.748。

表1 兩組患者的臨床資料數(shù)據(jù)比較

表2 影響肝硬化患者并發(fā)糖代謝異常的Logistic回歸分析

3.各指標(biāo)診斷糖代謝異常的ROC曲線分析：各指標(biāo)診斷糖代謝異常的ROC曲線分析結(jié)果見表3，并繪制ROC曲線如圖1所示。根據(jù)所建立的糖代謝異常預(yù)測模型計算出其預(yù)測概率后，與單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)一同繪制ROC曲線。由ROC曲線分析結(jié)果顯示，各指標(biāo)診斷糖代謝異常的ROC曲線下面積差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其中，所建立的預(yù)測模型預(yù)測概率曲線下面積最大為0.763，所建立的預(yù)測模型對糖代謝異常的診斷價值最優(yōu)，診斷閾值為0.461，對應(yīng)的敏感度為63.5%，特異性為77.6%，準(zhǔn)確度為71.3%。

表3 各指標(biāo)診斷肝硬化并發(fā)糖代謝異常的ROC曲線下面積

圖1 Logistic回歸模型的ROC曲線比較

討 論

近年來，肝硬化與糖尿病在我國的發(fā)生率呈逐年上升趨勢，肝臟是調(diào)節(jié)糖代謝的重要器官，因此，肝硬化與糖代謝紊亂密切相關(guān)。臨床上，慢性肝病尤其肝硬化患者合并糖代謝異常較為常見，其發(fā)生率高、危害大，且肝病伴糖代謝異?；颊卟痪哂械湫吞悄虿”憩F(xiàn)，常被臨床醫(yī)生所忽略而延誤診治[4,5]。而合并糖代謝異常的肝硬化患者，肝功能儲備能力更差，且肝硬化各種并發(fā)癥明顯增高，是預(yù)后不佳的危險因素，會降低肝硬化患者的生存率[1]。因此，如何盡早發(fā)現(xiàn)肝硬化合并糖代謝異常至關(guān)重要。在本研究中，通過對肝硬化患者發(fā)生糖代謝異常的危險因素進(jìn)行統(tǒng)計分析，構(gòu)建了肝硬化糖代謝異常的篩查模型，其獨立危險因素包括年齡、肝病病程、飲酒史、肝功能C級、丙肝病毒感染、高膽固醇水平、高甘油三酯水平及高血壓。

研究顯示，年齡越大，尤其是老年肝硬化患者對胰島素的敏感度進(jìn)一步降低，加大了糖代謝異常甚至糖尿病的可能[6,7]。本研究發(fā)現(xiàn)肝硬化并發(fā)糖代謝異常組平均年齡高于單純肝硬化組，提示年齡是肝硬化患者合并糖代謝異常的危險因素。有研究對660例肝硬化患者研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者糖尿病的發(fā)生率隨肝病病程的延長而增加，肝病病程≥5年是肝硬化并發(fā)糖尿病的獨立危險因子[8,9]。而本研究同樣證實了肝病病程是肝硬化的并發(fā)糖代謝異常的危險因素。因此，越早期治療，越有助于降低肝硬化患者糖代謝異常的發(fā)生率。

Jeon等[10]研究發(fā)現(xiàn)，肝源性糖尿病與Child-Pugh評分高度相關(guān)。有動物實驗證實，肝損害超過80%時極易發(fā)生糖代謝紊亂[11,12]。Child-Pugh評分C級的患者通常被認(rèn)為肝損害嚴(yán)重，提示肝功能C級是肝硬化并發(fā)糖代謝異常的獨立危險因素。有研究者指出糖代謝、脂代謝在肝硬化患者中呈現(xiàn)異常表達(dá)的狀態(tài)，肝內(nèi)脂質(zhì)沉積會產(chǎn)生胰島素抵抗，促進(jìn)糖異生加強[13,14]。本研究發(fā)現(xiàn)高TG與高TC水平與肝硬化發(fā)生糖代謝異常密切相關(guān)，亦發(fā)現(xiàn)高血壓是導(dǎo)致肝硬化糖代謝異常的獨立危險因素。

國外已有報道酒精性肝硬化患者糖尿病患病率較高[15,16]。國內(nèi)亦有研究表明長期飲酒與肝源性糖尿病的產(chǎn)生有關(guān)[17]。特別是肝臟受到病毒的侵襲后，乙醇可大幅度加重肝臟的負(fù)擔(dān)，從而引起肝糖原儲備和糖異生能力下降更為明顯[18]。加之慢性乙醇中毒會導(dǎo)致胰腺損傷，因此糖代謝異常更易出現(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)丙型肝炎后肝硬化患者糖尿病發(fā)生率較乙型肝炎后肝硬化患者高。本研究結(jié)果亦表明丙肝肝硬化患者發(fā)生糖代謝異常的概率較乙肝肝硬化患者大，提示丙肝病毒感染也是發(fā)生糖代謝異常的一個重要因素。

我國是人口大國，考慮到綜合國情，對我國所有肝硬化患者常規(guī)行糖尿病確診檢查的可能性較小。因而便需要較為簡單直觀的初步篩查標(biāo)準(zhǔn)，更加科學(xué)地、有選擇地對肝硬化患者進(jìn)行血糖監(jiān)測管理。本研究構(gòu)建的Logistic回歸分析模型所繪制的曲線下面積為0.763，敏感度為63.5%，特異性為77.6%，準(zhǔn)確度為71.3%,能夠?qū)Ω斡不颊呃^發(fā)糖代謝異常的高危人群起到較好的初篩效果。本研究建議對年齡大，病程長，長期飲酒，合并高血脂水平及高血壓的丙肝病毒感染肝硬化患者密切關(guān)注血糖變化，必要時行糖耐量實驗，及時改善肝功能的同時調(diào)整血糖水平。

綜上所述，肝硬化患者有較高的胰島素抵抗，某些患者甚至?xí)l(fā)展到肝源性糖尿病階段。國外研究提示糖代謝異常是影響肝硬化患者長期生存的危險因素之一[19]。本研究建立的Logistic回歸分析模型有較高的敏感度及特異性，可為臨床醫(yī)生的診治提供一定的參考價值。同時，希望通過本項研究，可以提高臨床醫(yī)生對此類患者的重視。然而，本模型納入樣本量較少，且既往相關(guān)文獻(xiàn)多以回顧性研究為主，所以仍需開展前瞻性、大樣本和多中心對照研究予以驗證。