魏進(jìn)萍 楊長(zhǎng)林 楊 磊 黃華榮

傳統(tǒng)認(rèn)為腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）是一個(gè)全身性的內(nèi)分泌系統(tǒng)，僅分布于機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)中。隨著研究不斷地深入，發(fā)現(xiàn)RAS不僅存在于體液系統(tǒng)（稱循環(huán)RAS），還廣泛分布于心血管、肺組織、肝腎腦及脂肪組織等器官組織中（即局部RAS），具有內(nèi)分泌、旁分泌、自分泌及細(xì)胞內(nèi)分泌的功能［1，2］。肺組織不僅是循環(huán)RAS中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）表達(dá)及血管緊張素Ⅱ（ATⅡ）生成的主要部位，還擁有獨(dú)立的局部RAS［3］。COPD是一種接觸有害因素后所致的慢性炎癥性疾病，具有異質(zhì)性，以持續(xù)性呼吸道癥狀及不可逆性氣流受限為特征；其發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，以慢性支氣管炎癥、氣道重塑為主要病理改變［4～6］。近年來(lái)研究表明RAS與COPD發(fā)展進(jìn)程密切相關(guān)。

1. RAS概述

經(jīng)典RAS包含兩個(gè)作用相反的軸，一是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）-血管緊張素Ⅱ（ATⅡ）-1型受體（AT1R）軸，二是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）-血管緊張素（1-7）［Ang-（1-7）］-Mas軸（見圖1）［7］。腎臟近球細(xì)胞合成分泌腎素，肝臟合成釋放血管緊張素原（Ang），血管緊張素原經(jīng)過腎素的作用，在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素Ⅰ（AngⅠ），AngⅠ主要在肺組織內(nèi)，經(jīng)ACE分解生成ATⅡ。RAS內(nèi)ATⅡ?yàn)樽钪匾纳锘钚噪模饕ㄟ^與AT1R 結(jié)合，產(chǎn)生強(qiáng)烈收縮血管、促進(jìn)血管增生、促進(jìn)交感神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)、促進(jìn)醛固酮合成及釋放、促炎、促增殖、介導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)分化及遷移等重要作用。同時(shí)，ACE又是具有生物活性作用的激肽酶Ⅱ，不僅能通過抑制緩激肽的滅活而抑制緩激肽擴(kuò)張血管的作用，還能將Ang-（1-7）轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的Ang-（1-5）［8，9］。ACE2 作為ACE 唯一的同源酶，在肺組織內(nèi)廣泛表達(dá)，AngⅠ被其分解成Ang-（1-7），產(chǎn)生與ATⅡ相反的作用。其作用機(jī)理是Ang-（1-7）與Mas受體特異性結(jié)合，促使內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)ACE 的活性受抑制，并促進(jìn)緩激肽、一氧化氮（NO）等擴(kuò)血管活性物質(zhì)釋放，產(chǎn)生擴(kuò)血管、抗炎、抗增殖、抗細(xì)胞凋亡等生物學(xué)效應(yīng)［10，11］。近年來(lái)研究也發(fā)現(xiàn)了一些新的RAS 成分，如AngⅢ、AngⅣ、AngA等，為AngⅡ的衍生肽，均能與特定的受體結(jié)合，發(fā)揮與AngⅡ協(xié)同或拮抗的作用；另外Ang-（1-9）也與AT2R 結(jié)合，對(duì)靶器官起保護(hù)作用［2］。

2. RAS基因多態(tài)性在COPD發(fā)展中的作用

2.1 ACE基因多態(tài)性 17q23 染色體是人體ACE 基因所在位置，其內(nèi)第16個(gè)內(nèi)含子可出現(xiàn)缺失或插入一287bp的重復(fù)序列片段，導(dǎo)致ACE 產(chǎn)生插入（insertion，I）和缺失（deletion，D）兩種等位基因，形成I／I（純合插入型）、I／D（雜合插入缺失型）及D／D（純合缺失型）3種基因型［13，14］。

圖1 RAS效應(yīng)圖［7，12］

2.1.1 ACE基因多態(tài)性與COPD的易感性：近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)ACE基因的I／D多態(tài)性與COPD發(fā)病相關(guān)，有學(xué)者認(rèn)為ACE基因是COPD發(fā)病的遺傳易感性基因、候選基因，有學(xué)者認(rèn)為這僅是一種修飾基因。顧海彤等及S.Simsek等對(duì)COPD患者進(jìn)行基因測(cè)試，結(jié)果均顯示D／D基因型、D等位基因在COPD患者中的分布頻率明顯比正常高，并且攜帶D／D 基因型的COPD患者肺功能的損害較I／I 型攜帶者更嚴(yán)重，考慮ACE的D／D基因型與COPD的遺傳易感性相關(guān)，可能是COPD 發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［15，16］。王秋波等對(duì)ACE 基因多態(tài)性和COPD易患性進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示黃種人ACE 的I／D基因與COPD的易患性相關(guān)，D 等位基因攜帶者患COPD 風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，而白種人并無(wú)相關(guān)性；同樣Ma Y等的Meta分析也顯示亞洲人的ACE基因多態(tài)性同COPD易感性相關(guān)，白種人無(wú)相關(guān)性，故考慮ACE基因多態(tài)性與COPD的易感性還與人種有關(guān)［17，18］。在Pabst S等的研究中發(fā)現(xiàn)ACE的I等位基因主要決定COPD 的穩(wěn)定過程，能減少患者住院率；Mlak Rados?aw等發(fā)現(xiàn)D／D基因型的COPD患者易發(fā)生急性加重，因此他們認(rèn)為ACE 基因多態(tài)性可能不是COPD 發(fā)病的易感基因，而是一種修飾基因，能預(yù)測(cè)COPD 的發(fā)展，但仍需進(jìn)行大樣本的研究［13，19］。故ACE 基因多態(tài)性與COPD 易感性有相關(guān)性這一點(diǎn)毋庸置疑，但ACE基因是否為COPD的易感基因仍需進(jìn)一步研究。

2.1.2 ACE 基因多態(tài)性與COPD 氣道重塑：ACE 的D 等位基因數(shù)量越多，血漿ACE濃度就越高，故攜帶D／D 基因型的COPD患者血漿ACE活性最高，循環(huán)及肺局部ATⅡ水平明顯升高，誘發(fā)加重肺內(nèi)炎癥反應(yīng)，促使氣道重塑，因此D等位基因可能是COPD氣道重塑的危險(xiǎn)因素［15］。

2.2 ACE2 基因多態(tài)性 Xp22 染色體是人類ACE2 基因的所在部位，其內(nèi)可有多個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)，其中G9570A可呈現(xiàn)A／G多態(tài)性，形成A／A、A／G和G／G三種基因型，而G基因可能為保護(hù)性基因，但仍缺乏大量的研究［20］。目前ACE2 基因多態(tài)性在肺疾病方面研究缺乏，推測(cè)其可能與COPD 易感性相關(guān)，但需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3. RAS激活在COPD發(fā)展中的作用

3.1 ACE-ATⅡ-AT1R軸促進(jìn)COPD慢性炎癥及氣道重塑ATⅡ主要通過產(chǎn)生炎癥反應(yīng)、促進(jìn)增值及介導(dǎo)凋亡等方面損傷肺組織［21］。Ruifeng Zhang 等研究發(fā)現(xiàn)慢性缺氧時(shí)機(jī)體內(nèi)ACE與ACE2表達(dá)紊亂，ACE mRNA表達(dá)上調(diào)，ACE活性及含量均明顯增加，ATⅡ合成增多［22］。COPD 患者體內(nèi)ACE 及ATⅡ增多，急性加重時(shí)更顯著，并且AT1R在肺損傷部位表達(dá)也增加，ATⅡ與AT1R結(jié)合后，磷脂酶C／磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸／蛋白激酶C（PLC／IP3／PKC）、絲裂酶原激活的蛋白激酶／胞外信號(hào)調(diào)控激酶（MAPK／ERK）、酪氨酸激酶家族、核因子-kB等多條細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通道被激活，增加氧自由基，誘導(dǎo)白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-a）等細(xì)胞因子的釋放，調(diào)節(jié)細(xì)胞間黏附因子-1（ICAM-1）、血管黏附因子-1（VCAM-1）等內(nèi)皮黏附分子及巨細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）等趨化因子的表達(dá)，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞趨化、聚集、浸潤(rùn)，介導(dǎo)COPD的氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，并同時(shí)通過促成纖維細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞凋亡等參與氣道重塑［8，23］，減少ATⅡ生成、阻斷ATⅡ與ATIR結(jié)合，均可減輕肺損傷。

3.2 ACE2／Ang-（1-7）／Mas軸抑制COPD慢性炎癥及氣道重塑 ACE2在肺組織內(nèi)廣泛表達(dá)，作用與ATⅡ相反，對(duì)肺損傷產(chǎn)生保護(hù)性作用。田雪等通過復(fù)制COPD 大鼠模型，觀察發(fā)現(xiàn)ACE2基因缺陷的大鼠，肺內(nèi)炎細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥因子表達(dá)增加，說明ACE2 對(duì)COPD 的炎癥反應(yīng)和肺損傷起保護(hù)作用［24］?？苡龢返韧ㄟ^對(duì)慢性間歇低氧大鼠模型的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明ACE2可對(duì)抗肺組織氧化應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)肺產(chǎn)生一定的保護(hù)作用［25］。但COPD患者機(jī)體長(zhǎng)期低氧導(dǎo)致ACE2 的mRNA表達(dá)下調(diào)，ACE2 生成減少，ACE2／Ang-（1-7）／Mas 軸抑制炎癥及氣道重塑作用減弱［22］。

3.3 ACE-ATⅡ-AT1R 軸與ACE2／Ang-（1-7）／Mas 軸局部失衡與COPD 當(dāng)機(jī)體處于正常生理狀態(tài)下時(shí)，RAS 兩軸處于平衡狀態(tài)。但當(dāng)各種因素?fù)p傷肺組織時(shí)，肺局部RAS會(huì)被過度激活，兩軸間的平衡關(guān)系被打破，促進(jìn)肺部疾病的發(fā)展。COPD患者由于肺部感染及肺損傷等引起RAS 過度活化，兩軸失去平衡，ACE 生成及活性均增加，ATⅡ生成、AT1R 表達(dá)增加，而ACE2表達(dá)減少，最終導(dǎo)致肺內(nèi)炎癥發(fā)展及氣道重塑的形成［7，26］。

4. ACEI與ARB在COPD中的治療

目前研究發(fā)現(xiàn)ACEI與ARB在COPD的治療中起到保護(hù)性作用。在CHEST中，Petersen等進(jìn)行大樣本隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)：多項(xiàng)數(shù)據(jù)回顧分析表明ACEI在COPD病程中起保護(hù)性作用，可對(duì)抗第一秒用力呼氣容積（FEV1）的快速下降，抑制COPD的發(fā)病進(jìn)程［27］。大量研究顯示ACEI 與ARB 治療COPD 的并發(fā)癥（如高血壓、心力衰竭、腎臟病等）時(shí)，肺功能顯著改善。如鄭國(guó)雄等使用ACEI與ARB治療重度COPD合并肺心病患者后，F(xiàn)EV1、用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼氣容積（FEV1%）、FEV1／FVC 等各項(xiàng)肺功能指標(biāo)均有明顯地改善［28］。但并不是所有COPD 患者經(jīng)ACEI 與ARB 治療后都有效，其治療的有效性可能還與ACE 基因多態(tài)性相關(guān)。Kanazawa等使用卡托普利治療COPD患者，結(jié)果顯示I／D、I／I基因型患者經(jīng)治療后肺動(dòng)脈高壓、肺血管壓力等肺血管血流動(dòng)力學(xué)可有不同程度地改善，說明I／I 基因型可能對(duì)卡托普利的治療更敏感［29］，但在此方面研究較少，其可靠性有待證實(shí)。ACEI與ARB 治療COPD 的作用機(jī)理，一方面可能直接作用于肺組織，抑制炎癥發(fā)展，抵制氣道重塑，對(duì)抗COPD 的自然進(jìn)程，延緩肺功能減退，對(duì)COPD 肺損傷起保護(hù)作用；另一方面在治療COPD的同時(shí)，骨骼肌、心血管等全身其他器官組織的功能也可得到一定改善，從而間接引起肺功能的改善。因受這些全身其他因素的影響，ACEI 與ARB 治療COPD 的有效性及作用機(jī)理尚需進(jìn)一步證實(shí)［30］。

5.展望

COPD是呼吸系統(tǒng)疾病中的常見病和多發(fā)病，其患病率及死亡率高居不下，按世界銀行和世界衛(wèi)生組織的估計(jì)，到2020年COPD將成為全球范第三大死亡原因、第五大疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［5］。當(dāng)前研究表明ACEI、ARB 及ACE2 均可減輕COPD肺部損傷，延緩肺功能的減退，對(duì)肺損傷起保護(hù)性作用。ACEI與ARB治療COPD 的作用機(jī)理，一方面可能通過直接抑制肺組織內(nèi)炎癥、抵制氣道重塑，對(duì)抗COPD的自然進(jìn)程，延緩肺功能的減退；另一方面可能通過改善骨骼肌、心血管等全身其他器官組織的功能，間接改善肺功能。但目前對(duì)于ACEI與ARB治療COPD 的研究，主要通過治療COPD 的并發(fā)癥（如高血壓、心力衰竭、腎臟病等）的同時(shí)，觀察肺功能的改善情況，并未常規(guī)使用ACEI、ARB 來(lái)治療COPD，因此ACEI與ARB治療COPD的有效性尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。但ACEI、ARB及ACE2有望為COPD的治療找到新突破口，開辟新方向，改變治療現(xiàn)狀。