劉玉波， 劉家寶， 孫 巖， 閻 姝

急性膽道系統(tǒng)感染主要包括急性膽囊炎和急性膽管炎，如果沒(méi)有及時(shí)適當(dāng)?shù)脑\治可引起患者的死亡，據(jù)統(tǒng)計(jì)其30天全因死亡率為2.4%～8.4%[1]。多項(xiàng)臨床研究表明血必凈輔助抗菌藥物治療急性膽管炎、膽囊炎可以降低體內(nèi)炎性因子水平，減少臟器繼發(fā)性損傷等[2-3]，但未檢索到相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究對(duì)國(guó)內(nèi)外報(bào)道的血必凈聯(lián)合抗菌藥物治療急性膽囊炎、膽管炎療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究（RCT）進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床提供了循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型為RCT；（2）研究對(duì)象為膽囊炎、膽管炎患者；（3）對(duì)照組應(yīng)用抗菌藥物及其他基礎(chǔ)治療，聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合血必凈；（4）主要結(jié)局指標(biāo)為治療成功率、血白細(xì)胞（WBC）、血小板（PCT）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）數(shù)據(jù)無(wú)法利用的資料；（2）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；（3）未能獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 全面檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CNKI、維普和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為2000年1月—2019年7月，中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞為“血必凈”和“急性膽囊炎”/“膽管炎”/“膽道感染”；英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞為“Xuebijing” and“Acute cholecystitis” /“Cholangitis”/“Biliary tract infection”。

1.4 資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩位評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選工作。首先閱讀題目和摘要，剔除非試驗(yàn)性研究。通過(guò)閱讀全文確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。如遇分歧，由第3位研究者協(xié)助解決。根據(jù)改良的Jadad量表，評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量，包括隨機(jī)方法、分配方案、盲法、退出及失訪的例數(shù)和原因。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。納入研究間的異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)P＞0.1，I2＜50%時(shí)，Meta分析選擇固定效應(yīng)模型，否則為隨機(jī)效應(yīng)模型。連續(xù)性變量以標(biāo)準(zhǔn)差（MD）表示；分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）或比值比（OR）表示，兩者均采用95%置信區(qū)間（CI）表示。通過(guò)剔除質(zhì)量較差的研究或選擇不同統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行敏感性分析，采用漏斗圖識(shí)別發(fā)表偏倚，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)68篇，通過(guò)閱讀摘要和全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入9篇RCT文獻(xiàn)。

2.2 納入研究的基本特征及治療評(píng)價(jià) 納入9篇RCT研究均為中文文獻(xiàn)，共包括702例患者。患者年齡、治療療程、診斷標(biāo)準(zhǔn)基本相近，基線可比性較好。9個(gè)研究均未有失訪及退出患者。根據(jù)改良的Jadad評(píng)分量表，除1篇評(píng)分為1分外，其余均為2分，因此整體上納入文獻(xiàn)的質(zhì)量不高，納入研究的基本信息與質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本信息與質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床有效率 共有6項(xiàng)研究比較了試驗(yàn)組與對(duì)照組治療的臨床有效率，各研究結(jié)果之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.66，I2=0%）。選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示血必凈聯(lián)合抗菌藥物治療的臨床有效率顯著高于抗菌藥物組[OR=3.43，95%CI（2.01，5.84），P＜0.001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者臨床有效率的比較

2.3.2 血WBC、PCT及CRP比較 共5項(xiàng)研究比較了兩組治療后WBC的情況，各研究間有異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=95%），選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組的WBC水平顯著低于對(duì) 照組 [MD=–1.63，95% CI（–2.49，–0.77），P=0.0002]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3項(xiàng)研究比較了治療后兩組PCT情況，各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組的PCT水平顯著低于對(duì)照組[MD=–0.24，95% CI（–0.29，–0.19），P＜ 0.0001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。7項(xiàng)研究比較了治療后兩組CRP水平，各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組的CRP水平顯著低于對(duì)照組[MD=–2.34，95% CI（–3.16，–1.52），P＜ 0.001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖2～4。

圖2 兩組患者治療后WBC的比較

圖3 兩組患者治療后PCT的比較

圖4 兩組患者治療后CRP的比較

2.4 敏感性及發(fā)表偏倚分析 在所研究指標(biāo)中，兩組患者治療后WBC、PCT、CRP等指標(biāo)均存在異質(zhì)性，考慮到這些感染指標(biāo)的影響因素較多，可能與檢測(cè)時(shí)間、患者疾病嚴(yán)重程度、樣本量大小等相關(guān)，通過(guò)改變統(tǒng)計(jì)模型以及逐篇排除文獻(xiàn)后進(jìn)行敏感性分析，研究結(jié)果與之前一致，研究穩(wěn)定性高。另外，用兩組患者治療后CRP的數(shù)據(jù)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，以納入各項(xiàng)研究的OR值為橫坐標(biāo)，OR值對(duì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤SE（logOR）的倒數(shù)為縱坐標(biāo)，做漏斗圖結(jié)果顯示不完全對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表性偏倚或者納入研究質(zhì)量較低，見(jiàn)圖5。

圖5 兩組患者治療后CRP的漏斗圖

3 討論

急性膽道系統(tǒng)感染主要包括急性膽囊炎和急性膽管炎，尤其是急性膽管炎是臨床危及生命的急危重癥，其急性期的處理對(duì)于改善病人的預(yù)后非常重要[12-13]，急性膽道感染常用治療方法有內(nèi)科保守抗感染治療和外科手術(shù)治療，隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，膽道感染導(dǎo)致的總體病死率已明顯降低，已由上世紀(jì)70年代高于50%病死率降低到80年代的10%以內(nèi)[14]，但重癥感染可造成患者全身炎性反應(yīng)綜合征、膿毒癥、多臟器功能不全甚至死亡，病死率可高達(dá)11%～27%[15]。

血必凈注射液為純中藥制劑，主要成分為紅花、赤芍、丹參、當(dāng)歸，其主要有效成分包括紅花黃色素A、川芎嗪、丹參素、阿魏酸、芍藥苷、原兒茶醛等，具有活血化瘀的功效，適用于因感染誘發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征，也可配合治療多器官功能失常綜合征的臟器功能受損期[16]。多項(xiàng)研究表明，血必凈注射液具有對(duì)抗細(xì)菌內(nèi)毒素、降低炎性介質(zhì)、提升血小板、改善凝血功能等作用，與抗菌藥物協(xié)同治療急性膽囊炎、急性膽管炎可增強(qiáng)抗菌效果，有效抑制炎癥反應(yīng)，保護(hù)器官功能，提高療效[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)血必凈聯(lián)合抗菌藥物治療急性膽囊炎、急性膽管炎的臨床療效優(yōu)于單純抗菌藥物治療組，聯(lián)合治療組顯著提高了抗感染治療臨床治愈率，并顯著降低了WBC、PCT、CRP水平，另外聯(lián)合治療組也顯著降低了并發(fā)癥發(fā)生率[2]。但本研究的局限性為納入研究均為單中心研究，針對(duì)血WBC、PCT、CRP的研究之間存在較大的異質(zhì)性，考慮可能與藥物治療療程不同，監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)不同，對(duì)照抗菌藥物不同等相關(guān)，因?yàn)檎撐臄?shù)相對(duì)較少，未能進(jìn)行亞組分析，另外，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)未發(fā)現(xiàn)與血必凈治療相關(guān)的藥物不良反應(yīng)。

血必凈為我國(guó)特有的中藥制劑，目前的研究均為國(guó)內(nèi)單中心研究，未檢索到相關(guān)英文研究文獻(xiàn)，多數(shù)文獻(xiàn)未提及隨機(jī)對(duì)照分組方法，也未提及樣本量估算的依據(jù)，可能對(duì)研究結(jié)果造成一定影響，建議開展大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)其療效及安全性進(jìn)一步驗(yàn)證。