劉國(guó)濤，王 軍

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300381）

流行病學(xué)研究表明，中國(guó)現(xiàn)有約1.14億糖尿病患者，糖尿病足潰瘍（DFUs）發(fā)病率為19%～34%，50歲以上糖尿病患者1年內(nèi)新發(fā)DFUs的發(fā)生率為8.1%，治愈后患者1年內(nèi)新發(fā)DFUs的發(fā)生率為31.6[1]。其治療周期長(zhǎng)，截肢率高，創(chuàng)面愈合緩慢，帶來巨大的醫(yī)療資源壓力和經(jīng)濟(jì)損失，嚴(yán)重影響著患者的生存質(zhì)量，同時(shí)其治療也給患者及其家庭帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

DFUs的發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前認(rèn)為高血糖損傷終末動(dòng)脈、局部感染、炎癥與DFUs的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其中炎癥反應(yīng)貫穿DFUs發(fā)病的始終，抑制炎癥反應(yīng)為治療DFUs的重要手段之一。其中，細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子家族蛋白（SOCS）參與的蛋白酪氨酸激酶（JAK）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子（STAT）通路被大多數(shù)細(xì)胞因子用于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并受到多種分子的調(diào)控，在DFUs的發(fā)生發(fā)展中起到了重要的作用。“去腐生新”中藥對(duì)DFUs具有很好的療效，明確其作用機(jī)制有助于推動(dòng)“去腐生新”中藥在DFUs上的廣泛應(yīng)用。本文作者查閱近年文獻(xiàn)，以SOCS通路為切入點(diǎn)，首先介紹SOCS與DFUs的關(guān)系，其次對(duì)近些年來有關(guān)中醫(yī)藥治療DFUs的報(bào)道進(jìn)行綜述。

1SOCS通路在DFUs治療中的可能機(jī)制

DFUs患者局部常伴有嚴(yán)重的細(xì)菌感染，可導(dǎo)致急性和慢性炎癥，導(dǎo)致創(chuàng)面難以愈合[2]。先天免疫是通過模式識(shí)別受體，特別是toll樣受體（TLRs）對(duì)細(xì)菌保守分子模式的識(shí)別來抵御細(xì)菌病原體入侵的第1種防御機(jī)制。TLRs識(shí)別不同的病原體相關(guān)分子模式，這些模式通過誘導(dǎo)一些炎癥基因的表達(dá)在先天性免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[3]。SOCS家族是微生物致病菌誘導(dǎo)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的中樞調(diào)節(jié)因子之一，主要通過抑制JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活來實(shí)現(xiàn)[4]。

SOCS是調(diào)節(jié)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的經(jīng)典負(fù)反饋系統(tǒng)的一部分，包含SOCS1至SOCS7。SOCS1至SOCS6都可以識(shí)別ECS（Elongin BC-CUL2/5-SOCS-box蛋白）E3泛素連接酶復(fù)合物，并介導(dǎo)目標(biāo)蛋白的泛素化和隨后的蛋白酶體降解；SOCS7則負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)信號(hào)級(jí)聯(lián)[5]。SOCS1通過與JAKs結(jié)合，抑制JAK激酶活性，下調(diào)細(xì)胞內(nèi)所有JAK/STAT3信號(hào)傳遞并促進(jìn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致炎癥期延長(zhǎng)[6]。SOCS2主要參與調(diào)控生長(zhǎng)激素/胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF1）信號(hào)通路，可能參與后期神經(jīng)修復(fù)[7]。SOCS3可特異性與JAK2結(jié)合，抑制其激酶活性，作為抗炎調(diào)節(jié)因子抑制STAT3的激活，介導(dǎo)白細(xì)胞介素（IL）-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)型，并參與促紅細(xì)胞生成素、胰島素、IL-12、粒細(xì)胞集落刺激因子和瘦素受體在內(nèi)的酪氨酸激酶受體結(jié)合，抑制細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時(shí)調(diào)節(jié)T輔助2型細(xì)胞介導(dǎo)的過敏反應(yīng)的發(fā)生和維持，從而抑制創(chuàng)面愈合[8]。SOCS4和SOCS5通過介導(dǎo)酪氨酸磷酸化表皮生長(zhǎng)因子（EGF）及其受體的降解抑制EGF信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致創(chuàng)面愈合延遲[9]。SOCS5還可以通過抑制促進(jìn)分化為Th2表型的IL-4信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)T輔助細(xì)胞分化。此外，SOCS5可以促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞在愈合階段的遷移和增殖[4]。SOCS6通過泛素化酪氨酸磷酸化受體和SOCS3共同調(diào)節(jié)酪氨酸降解。SOCS7通過胰島素受體底物1（IRS1）泛素化和蛋白酶體降解在胰島素信號(hào)和葡萄糖穩(wěn)態(tài)中的功能，抑制催乳素、生長(zhǎng)激素和瘦素的信號(hào)傳導(dǎo)，通過阻止STAT3和STAT5的激活，將他們隔離在細(xì)胞質(zhì)中，減少他們與脫氧核糖核酸（DNA）的結(jié)合。

FENG等[10]在角質(zhì)形成細(xì)胞（HaCaT）和內(nèi)皮細(xì)胞（HECV）中檢測(cè)到SOCS3的過度表達(dá)和SOCS4基因敲除突變株，研究發(fā)現(xiàn)過度表達(dá)SOCS3可顯著降低HaCaT角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖率，增強(qiáng)HECV細(xì)胞的小管形成能力；SOCS4基因敲除顯著減少HaCaT遷移和HECV細(xì)胞微管形成，抑制SOCS4，影響HaCaT和HECV細(xì)胞對(duì)EGF和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）的反應(yīng)性，導(dǎo)致HaCaT磷酸化蛋白表達(dá)失調(diào)。表明DFUs創(chuàng)面愈合與SOCS3和SOCS4關(guān)系密切，SOCS家族在傷口愈合過程中作為一種新的干預(yù)靶點(diǎn)治療慢性傷口。

2 DFUs與臨床外用療法

西醫(yī)學(xué)通過調(diào)控機(jī)體代謝、改善微循環(huán)、支持療法和外用產(chǎn)品治療DFUs[11]，其外用療法大致可以分為兩步：先清創(chuàng)后促愈。《靈樞·癰疽》曰：“發(fā)于足指，名曰脫疽。其狀赤黑，死，不治；不赤黑，不死，治之。不衰，急斬之，不則死矣?！泵鞔αS認(rèn)為：“夫腐肉者，惡肉也。大凡癰疽瘡腫潰后，若有腐肉凝滯者，必取之，乃推陳致新之意?！币虼丝梢詫⑽麽t(yī)學(xué)中的清創(chuàng)看作去腐，促愈等同于生新。

2.1 DFUs與清創(chuàng)術(shù) 清創(chuàng)術(shù)多用于DFUs合并感染患者，在保證下肢血液供應(yīng)的同時(shí)及時(shí)清除壞死組織，可以有效改善感染狀態(tài)及預(yù)后[12]。最早使用的清創(chuàng)術(shù)是銳性清創(chuàng)，使用手術(shù)器械快速清除壞死組織，然而這種方法不適用于凝血功能差的患者，同時(shí)也會(huì)引起DFUs周圍組織持續(xù)性壞死，造成創(chuàng)面面積擴(kuò)大，不利于創(chuàng)面修復(fù)，甚至導(dǎo)致截肢[13]；生物清創(chuàng)（MDT）可以在清除壞死組織的同時(shí)盡可能保留正常組織，避免了銳性清創(chuàng)帶來的新?lián)p傷[14]。雖然近來研究表明MDT可以抑制DFUs創(chuàng)面微生物，但是沒有直接證據(jù)證明MDT可以促進(jìn)創(chuàng)面愈合[15]；MDT治療也不適用于缺血性DFUs及靠近大血管的創(chuàng)面，最大的障礙是蛆蟲的商品化和醫(yī)患人員的接受程度[16]；化學(xué)清創(chuàng)采用外源性酶類濕敷創(chuàng)面，選擇性清除DFUs壞死組織控制感染，不足之處是清創(chuàng)速度慢、有一定pH適用范圍，在一定程度上會(huì)損傷正常組織[17]；自溶清創(chuàng)通過形成密閉濕潤(rùn)環(huán)境完成機(jī)體自身的清創(chuàng)程序，不足點(diǎn)在于清創(chuàng)速度慢，不適用于感染創(chuàng)面[18]；低頻超聲清創(chuàng)（UDT）采用生理鹽水作為超聲能量載體，利用空化效應(yīng)去除DFUs創(chuàng)面壞死組織以及微生物，不足在于為非選擇性清創(chuàng)，有一定幾率殺傷正常組織[19]。

2.2 DFUs與創(chuàng)面促愈 DFUs清除創(chuàng)面壞死組織控制感染后，使用外源性生長(zhǎng)因子可以促進(jìn)創(chuàng)面上皮化和肉芽生長(zhǎng)，不足是長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用外源性生長(zhǎng)因子，表面形成纖維素膜反而影響創(chuàng)面生長(zhǎng)[20]；富血小板血漿（PRP）和富白細(xì)胞-血小板纖維蛋白（LPRF）利用DFUs患者自身的濃縮血小板形成天然支架，釋放多種因子促進(jìn)創(chuàng)面愈合，不足是要求創(chuàng)面沒有嚴(yán)重感染和壞死組織[21-22]；自體干細(xì)胞可以通過促進(jìn)下肢血管新生改善肢體血循環(huán)以達(dá)到治療目的，不足是自體干細(xì)胞數(shù)量較少，受患者自身因素影響較大[23]；新型敷料通過改變敷料材質(zhì)、結(jié)構(gòu)具有很好的保濕效果，不足是不同的敷料適應(yīng)范圍有限且價(jià)格昂貴[24]。

3 中醫(yī)藥治療DFUs的研究現(xiàn)狀

傳統(tǒng)療法在注重“整體”同時(shí)，認(rèn)為應(yīng)該重視外治，《醫(yī)學(xué)源流》有“外科之法，最重外治”之說，DFUs的中醫(yī)內(nèi)外治法結(jié)合西醫(yī)學(xué)更符合臨床分型論治的實(shí)際需要?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)DFUs患者因高血糖免疫功能下降，常伴有細(xì)菌、真菌的感染，并導(dǎo)致局部炎癥加重[25]，單純使用西醫(yī)療法容易導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生和免疫功能紊亂；中醫(yī)學(xué)認(rèn)為抗生素類藥物多為苦寒之品，多傷脾胃，加上創(chuàng)面蛋白流失，更容易導(dǎo)致組織持續(xù)性壞死，創(chuàng)面惡化。明代陳實(shí)功《外科正宗》認(rèn)為脫疽的特點(diǎn)就是足指筋肉潰腐同時(shí)五臟機(jī)能衰敗。治療脫疽遵循的原則是盡快切除腐肉和潰壞的足指，并用頭發(fā)絲纏繞患指末節(jié)防止毒氣攻延擴(kuò)散，使用蟾酥餅加艾灸使局部腐肉枯干，再順勢(shì)去掉患指，內(nèi)服滋腎水、養(yǎng)氣血、健脾安神藥促進(jìn)創(chuàng)面愈合。清代高秉鈞《瘍科心得集》中提到脫疽用藥時(shí)指出：“蓋用藥攻，則患在偏僻之處，氣血罕到，藥難導(dǎo)達(dá)；況攻毒之劑必先傷脾胃，反損元?dú)??！笔褂酶羲饩臍⒍救ジ瑑?nèi)服八味丸培補(bǔ)元?dú)庖源龠M(jìn)愈合?，F(xiàn)代中醫(yī)外科界認(rèn)為脫疽病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，具有腐肉難去、新肌難生的特點(diǎn)，并提出治療原則：固本箍毒，去腐生新。中醫(yī)“去腐”常用的“蠶食清創(chuàng)術(shù)”是依據(jù)患者臨床辨證分型而采取的清除腐肉的措施，能最大化地保留肢體功能，避免了現(xiàn)代清創(chuàng)術(shù)容易加重?fù)p傷的不足[26-27]。中醫(yī)“生新”不僅僅是指創(chuàng)面有新肉長(zhǎng)出，更重視通過化瘀補(bǔ)虛顧護(hù)胃氣為創(chuàng)面長(zhǎng)肉提供基礎(chǔ)[28]。近些年來，中醫(yī)藥在糖尿病和DFUs治療中取得了令人矚目的療效[29-31]，研究中醫(yī)藥治療DFUs已成為當(dāng)今的熱點(diǎn)之一。

3.1 中醫(yī)對(duì)糖尿病及DFUs的論述 糖尿病在中醫(yī)屬消渴范疇，《靈樞·本臟》言：“脾脆，則善消癉易傷。”明代趙獻(xiàn)可《醫(yī)貫·消渴論》云：“脾胃既虛，則不能敷布津液故渴?！鼻宕鷱堝a純?cè)凇夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》中提出消渴病“皆起于中焦而及于上下”。脾虛是消渴發(fā)病的病機(jī)，《素問·痿論》很早提出：“脾主身之肌肉?！敝嗅t(yī)學(xué)認(rèn)為消渴病多因過食肥甘厚味所致，肥甘之品最易損傷脾胃，濕濁內(nèi)生，氣血不暢四肢肌肉失養(yǎng)，濕熱日久化熱致瘀熱痰毒積聚，以致骨枯肉腐。DFUs病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛是以脾虛為主，標(biāo)實(shí)則指因虛而致瘀熱，病位在筋、脈、血、肉。本病始于消渴，緣于脾虛，陰陽失調(diào)，陰虛火毒熾盛，熱灼津液，血行失常，瘀阻脈道，日久皮肉脈絡(luò)閉塞，肉腐成膿，遂成本病。

明代薛立齋認(rèn)為：“夫肌肉，脾之所主也，潰后收斂遲速者，乃氣血盛衰使然。蓋生肌之法，當(dāng)先理脾胃，助氣血為主，則肌肉自生?！薄锻饪普凇ぐb疽治法總論》記載：“潰膿之后，五臟虧損，氣血大虛，法當(dāng)純補(bǔ)。諸瘡皆因氣血凝滯而成，切不可純用涼藥，冰凝肌肉，以致難腐難斂，當(dāng)用溫暖散滯行瘀，拔毒活血之藥為妥?！北砻鲀?nèi)有脾虛和外有瘀腐和DFUs關(guān)系密切，去腐需外用拔毒活血之藥，生新需要補(bǔ)脾生新類藥物?，F(xiàn)代研究表明內(nèi)服補(bǔ)脾生新類藥物（托里消毒散、八珍湯等）以及外用含汞制劑（九一丹、五五丹）、生肌玉紅膏等可以很好促進(jìn)糖尿病性創(chuàng)面的修復(fù)過程[32-34]。

3.2 DFUs的中醫(yī)藥治療及可能機(jī)制 目前，中醫(yī)診療指南中將DFUs分為4種臨床證型并給予了相應(yīng)的方藥。中醫(yī)辨證外治法的使用主要依據(jù)創(chuàng)面膿腐的量、色、筋骨損傷程度、創(chuàng)面的紅腫范圍和肉芽的有無及表現(xiàn)分為去腐期和生肌期，并依據(jù)辨證提倡使用不同的治療調(diào)護(hù)手段[35]。陳欣欣[36]臨床研究中將中藥足浴用于44例DFUs早期無創(chuàng)面患者，發(fā)現(xiàn)觀察組患者的治療總有效率為75.0%，對(duì)照組患者治療總有效率為97.7%，認(rèn)為中藥足浴可以有效地促進(jìn)足部感覺神經(jīng)功能的恢復(fù)，提高患者生活質(zhì)量。Wang等[37]研究針灸療法對(duì)高危DFUs患者的影響，并使用2型糖尿病生活質(zhì)量量表對(duì)兩組患者干預(yù)前、干預(yù)結(jié)束時(shí)、干預(yù)后3個(gè)月和干預(yù)后6個(gè)月進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)干預(yù)后兩組患者振動(dòng)覺閾值和生活質(zhì)量均有所改善，觀察組的效果優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。陳紅英等[38]將92例0級(jí)DFUs患者分為治療組和對(duì)照組，治療組在前列地爾注射液治療基礎(chǔ)上進(jìn)行活血化瘀中藥離子導(dǎo)入治療，連續(xù)治療15 d后進(jìn)行體征評(píng)分，結(jié)果治療組總有效率為97.83%，對(duì)照組總有效率為82.61%，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

2～3級(jí)的DFUs患者多伴有創(chuàng)面的感染，臨床研究認(rèn)為在感染局限的情況下可采取“蠶食清創(chuàng)法”，逐步清除壞死組織并結(jié)合中藥外敷。闕華發(fā)[39]認(rèn)為早期（炎癥壞死期）局部紅腫糜爛，肉腐筋爛，表現(xiàn)為濕熱毒盛，宜清熱解毒祛腐為主，外用金黃散箍圍治療，可用復(fù)方黃柏液清洗創(chuàng)面后，將涂有九一丹或復(fù)方黃柏液浸濕的紗條放入竇道引流及外敷；中期（肉芽增生期）：邪正交爭(zhēng)，瘡面分泌物少，異味輕，肉芽漸紅，以紅油膏、京萬紅軟膏等外敷祛腐生肌。谷涌泉[40]認(rèn)為腐肉去除干凈后，肉芽嫩紅，應(yīng)以生肌玉紅膏、生肌象皮膏等生肌長(zhǎng)皮為主，可以更快促進(jìn)創(chuàng)面愈合。黃仁燕等[41]將90例2～3級(jí)的DFUs患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，兩組患者在基礎(chǔ)對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上采用不同外治方案治療2個(gè)月，試驗(yàn)組根據(jù)患者創(chuàng)面情況采用清筋術(shù)、蠶食術(shù)等中醫(yī)外治法進(jìn)行清創(chuàng)，局部結(jié)合辨證使用塌漬術(shù)、中藥箍圍術(shù)和填充紫朱軟膏并結(jié)合肉芽情況采用纏縛、搔刮術(shù)、割切術(shù)等對(duì)創(chuàng)面處理，對(duì)照組采用雙氧水、生理鹽水沖洗后，高滲鹽水紗布濕敷，外用貝復(fù)濟(jì)噴劑結(jié)合清創(chuàng)術(shù)，治療后，試驗(yàn)組在膿液量、膿液色、肉芽顏色、周圍皮溫、疼痛感、創(chuàng)面面積方面積分均顯著優(yōu)于對(duì)照組，中醫(yī)特色外治方案能明顯緩解患者疼痛，改善瘡面膿液分泌，改善局部溫度差異，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

隨著對(duì)DFUs的深入研究，越來越多的結(jié)果表明DFUs患者創(chuàng)面愈合延遲與IL-6和IL-10等的表達(dá)密切相關(guān)[42-44]。研究發(fā)現(xiàn)促炎細(xì)胞因子IL-6與創(chuàng)面愈合延遲程度一致，創(chuàng)面IL-6水平越高愈合需要的時(shí)間越長(zhǎng)[45]。隨后，Afarideh的臨床試驗(yàn)結(jié)果也表明：從健康對(duì)照組到DFUs組，血清中IL-6的表達(dá)顯著升高[46]。Dhamodharan等[47]發(fā)現(xiàn)DFUs患者創(chuàng)面愈合水平和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-10家族細(xì)胞因子呈正相關(guān)，與IL-6受體家族呈負(fù)相關(guān)。近來研究發(fā)現(xiàn)，SOCS在炎癥過程的負(fù)調(diào)控中起著重要作用，尤其是高血糖狀態(tài)下[48]。SOCS是細(xì)胞因子或激素信號(hào)的負(fù)調(diào)節(jié)因子，通過抑制STAT3積極調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，STAT3在細(xì)胞因子（IL-6家族、IL-10）和生長(zhǎng)因子刺激下觸發(fā)多種基因表達(dá)，因此在許多涉及抗炎/促炎反應(yīng)、細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞凋亡的細(xì)胞生物學(xué)過程中起著關(guān)鍵作用[49]。同時(shí)，越來越多的研究表明中藥可以調(diào)控SOCS表達(dá)，這可能是中藥能夠促進(jìn)DFUs患者創(chuàng)面愈合的重要機(jī)制之一[50-52]。中藥促進(jìn)DFUs患者創(chuàng)面愈合的機(jī)制見圖1。

圖1 中藥促進(jìn)DFUs患者創(chuàng)面愈合的機(jī)制

4 結(jié)語與展望

與正常創(chuàng)面相比，DFUs創(chuàng)面愈合涉及更多的信號(hào)通路以及細(xì)胞因子。SOCS通路在DFUs愈合過程中發(fā)揮了重要作用，中醫(yī)藥基于JAK/STAT通路對(duì)DFUs等慢性創(chuàng)面進(jìn)行了一定量的研究。上述通路著眼于DFUs局部炎癥表達(dá)過度，導(dǎo)致免疫環(huán)境紊亂，腐肉難去創(chuàng)面難以愈合。通過一定干預(yù)調(diào)控局部炎癥，促進(jìn)生長(zhǎng)類因子釋放并發(fā)揮作用才能達(dá)到生新的效果。中藥提取成分多用于研究對(duì)特定細(xì)胞SOCS1、SCOS3、SCOS4的影響，多為抗炎方面的研究，促愈研究相對(duì)較少。臨床治療DFUs常用解毒佐以扶正類藥物（如黃柏、黃芪）、活血化瘀藥（川芎、紅花）等中藥復(fù)方，但是促進(jìn)DFUs創(chuàng)面愈合的具體機(jī)制停留在相關(guān)蛋白含量水平，對(duì)蛋白之間相互作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)研究較少。因此，精準(zhǔn)深入地研究中醫(yī)藥通過JAK/STAT促進(jìn)DFUs愈合機(jī)制尤為重要，可以為“去腐生新”理論提供更多的依據(jù)。